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《湖南大学》 2009年
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三嗪卟啉衍生物的合成、表征及其生物活性研究

肖深初  
【摘要】:目前临床上使用的抗癌药物主要存在着对肿瘤细胞的选择性不高,它们在杀死癌细胞的同时,也严重损伤正常细胞。因此,开发定向作用强、抗癌活性高的抗癌前药系统已经成为生物医药基础研究以及制药工程技术领域的一项重要研究课题。 药物设计原理中有两种重要的方法:1)类似物的设计-以现有药物或具有生物活性的物质为先导物,按预先的设想经结构修饰或改造,以获得疗效比先导物更好、毒副作用更小的新药;2)拼合原理-将两种药物的结构拼合在一个分子内,或将两者的药效基团兼容在一个分子中,使形成的药物或兼具两者的性质,强化药理作用,减小各自相应的毒副作用;或使两者取长补短,发挥各自的药理活性,协同的完成治疗过程。本文根据药物设计中的两种方法,以合成新的抗癌药物为目的,设计并合成了10个卟啉-三嗪系列化合物(其中9个为新化合物)并对其生物活性和抗癌活性进行初步的探讨。首先,卟啉化合物在癌症的治疗中,主要是作为光敏剂,光照产生活性氧使DNA及其他生物大分子氧化断裂从而杀死癌细胞。由于卟啉具有在肿瘤细胞周围富集的特性,卟啉在癌细胞周围的浓度比正常细胞要大10倍以上,而且卟啉对DNA有一定的识别和断裂功能,与DNA的共价或非共价的结合能影响基因调控与表达,阻碍细胞的增殖与分化;而三嗪类药物是临床上经常使用的用于治疗乳腺癌的一类抗癌药物。如果把卟啉-三嗪类药物链接起来就有可能得到具有对癌细胞有定位作用的“靶向药物”而提高此类药物的疗效,降低药物的毒副作用。主要内容如下: 1.利用三聚氯氰分子结构中的三个氯原子都具有较高的反应活性,随着温度的不同,可以分级发生亲核取代反应的特点,用Adler法合成了5-(4-羟基)苯基-10,15,20-三苯基卟啉,研究了5-(4-羟基)苯基-10,15,20-三苯基卟啉及N-甲基苯胺与三聚氯氰的亲核取代反应,对上述反应产物进一步与醇或胺的反应进行了探讨。研究了三嗪衍生物的Vilsmeier反应,合成新的三嗪衍生物芳香醛的方法。 2.将5-(4-羟基)苯基-10,15,20-三苯基卟啉与三聚氯氰反应生成5-[4-(4,6-二氯三嗪-2-氧)]苯基-10,15,20-三苯基卟啉,在生成的5-[4-(4,6-二氯三嗪-2-氧)]苯基-10,15,20-三苯基卟啉体系中再分别加入醇或胺进一步反应,一锅法高产率得到了十个卟啉-三嗪系列化合物(其中9个为新化合物);将N-甲基苯胺与三聚氯氰反应生成2-(N-甲基)苯胺基4.6一二氯三嗪,2-(N-甲基)苯胺基4.6一二氯三嗪进一步与醇或胺反应,得到三嗪衍生物,合成了六个新的三嗪衍生物芳香醛,通过柱色谱对这些新的化合物进行提纯。它们的结构经1H NMR,MS, UV-Vis及元素分析所确证。 3.为了探讨所合成卟啉化合物的生物活性,我们采用噻唑蓝(3-(4,5-dimethylthiazo-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide,MTT)比色法以四苯基卟啉作为阳性对照组,测定了化合物对乳腺癌细胞(MCF-7)的抗癌活性,结果表明,所有的化合物都具有较好的抗癌活性。 4.利用荧光光谱和吸收光谱等方法考察研究了合成卟啉与牛血清白蛋白(BSA)和小牛胸腺DNA的相互作用,为进一步从分子水平研究含氮杂环卟啉的生物活性提供了一些有用的信息。研究表明:卟啉主要通过疏水作用力进入BSA疏水性腔内部,与BSA形成稳定配合物;卟啉取代基空间位阻越大,BSA分子与卟啉分子之间的结合常数就越小,其结合距离r就越大。但BSA对卟啉分子的最大结合数不受取代基的影响。卟啉与小牛胸腺DNA的相互作用研究表明,卟啉以其卟吩核嵌入到DNA分子碱基对平面之间形成稳定配合物,每一分子的DNA可结合约82个卟啉分子。
【学位授予单位】:湖南大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2009
【分类号】:R914;R96

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【参考文献】
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