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喹唑啉酮衍生物与线粒体G-四链体相互作用的研究

李玲  
【摘要】:G-四链体是一种特殊的核酸二级结构,是由富含G碱基的核酸序列通过Hoogsteen氢键形成。这些富含G碱基序列与端粒、端粒酶、以及许多启动子区域之间存在紧密的联系,吸引了越来越多的人对该领域的研究。除此之外,这些G-四链体可与各种蛋白质因子相互作用并参与多种生物过程的调节,由于G-四链体在生物体内重要的调节、监管功能,G-四链体已经成为抗肿瘤治疗的重要靶点。目前发现了许多小分子可以通过稳定细胞核中的G-四链体结构,来抑制端粒酶活性和端粒延伸或下调基因表达,最终诱导细胞衰老、凋亡。但是与细胞核中G-四链体相比较,人们对线粒体中的G-四链体知之甚少,同时关于能和线粒体中的G-四链体相互作用的小分子的报道也少之又少。研究表明,线粒体G-四链体可能通过扰乱复制机制导致基因组不稳定,使得线粒体DNA缺失,最终导致人类基因疾病和癌症的发生。基于此,我们利用本课题组已经合成的两个含有香豆素基团的喹唑啉酮衍生物CQ和MeCQ作为配体,探究他们与线粒体G-四链体和基因启动子区G-四链体的相互作用。本课题研究的工作内容如下:1.通过体外实验研究喹唑啉酮衍生物对线粒体G-四链体,原癌基因c-myc、c-kit、k-ras三条基因启动子区G-四链体,以及双链DNA的结合。利用荧光滴定法、解旋温度分析、圆二色光谱法等实验分析技术证明了化合物CQ可以特异性和线粒-体G-四链体结合并稳定G-四链体结构,与双链DNA不结合;而化合物MeCQ对线粒体G-四链体和双链DNA均未表现出特异性结合。同时发现化合物CQ可以与原癌基因c-myc、c-kit、k-ras三条基因启动子区G-四链体结构结合,并使其荧光强度略微增强。主要是因为化合物CQ可以通过分子内氢键形成共轭的大环平面结构,导致化合物CQ可以很容易地嵌入到线粒体G-四链体的结构中,表现出可以特异性地靶向线粒体G-四链体结构;而化合物MeCQ未能形成分子内氢键,没有显示出这种特异性。2.通过细胞实验来研究香豆素喹唑啉酮衍生物的生物活性。我们用MTT实验研究了化合物CQ和MeCQ的细胞毒性。发现化合物CQ对宫颈癌细胞HeLa和肝癌细胞HepG2的毒性都不明显,而当化合物MeCQ终浓度达到5μM时,就表现出急毒性,目前MeCQ的毒性机理尚不明确。通过实时定量PCR实验进一步发现,化合物CQ下调线粒体基因HRCC的转录表达水平;细胞共定位的实验结果表明,化合物CQ可以定位在线粒体中,并发出绿色荧光。这些实验结果表明化合物CQ有望成为一种检测线粒体G-四链体的荧光探针。


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