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《中南大学》 2011年
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矾冰纳米乳制剂研究及其安全性和药效学评价

刘丽芳  
【摘要】:研究目的 本研究利用纳米生物技术,以传统中药外用复方矾冰液为研究模型,研制矾冰纳米乳,达到优化剂型、提高载药量、减小给药剂量、降低毒副作用和提高疗效的目的。 研究方法 一、矾冰纳米乳制剂研究 1.空白纳米乳处方筛选。筛选油相,根据冰片在油相中的溶解性,确定矾冰纳米乳剂的油相为油酸乙酯。固定油相,以聚氧乙烯山梨醇脂肪酸-80(Tween80)、聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油(RH40)、聚氧乙烯辛基苯基醚(OP-10)、蓖麻油聚氧乙烯(EL)等为表面活性剂,以丙二醇、甘油、正辛醇、乙二醇乙醚、聚甘油酯为助表面活性剂,与油相混合,考察其乳化能力。 2、矾冰纳米乳的制备。用伪三元相图进行处方优选,分别将冰片、白矾加入RH40/油酸乙酯/水纳米乳中制备矾冰纳米乳。建立矾冰纳米乳中冰片(龙脑)含量检测的气相色谱分析方法,并考察其载药量和包封率;以络合滴定法测定白矾(含水硫酸铝钾)的含量;利用透射电子显微镜、激光粒度分布仪对其形态、粒径进行考察;通过稳定性参数测定、热压灭菌试验、常温试验、冷冻-加热循环试验等考察其稳定性。 3、矾冰纳米乳的体外释放、透皮试验。采用Franz扩散池进行体外经皮渗透试验,气相色谱法测定皮肤接收液中矾冰纳米乳的药物浓度,并与矾冰液比较,考察矾冰纳米乳的透皮特性。 二、安全性评价 1、家兔皮肤急性毒性试验。家兔36只,随机分为6组:完整皮肤对照组、完整皮肤矾冰纳米乳低剂量组、完整皮肤矾冰纳米乳高剂量组、破损皮肤对照组、破损皮肤矾冰纳米乳低剂量组、破损皮肤矾冰纳米乳高剂量组。每天局部给药4次,连续14天。每天观察给受试物后动物的全身中毒表现和死亡情况。 2、长期毒性试验。48只家兔,随机分为8组,即完整皮肤对照组(基质组)、完整皮肤矾冰纳米乳低、中、高剂量组,破损皮肤对照组、破损皮肤矾冰纳米乳低、中、高剂量组,每组各6只。各组连续皮肤涂药13周后进行常规观察、血液学、血液生化、系统尸检、组织病理学检查。 3、细胞毒性试验。体外培养L-929细胞作为体外细胞模型,MTT法测定矾冰纳米乳对皮肤成纤维细胞的细胞毒性结果。 4、皮肤过敏性试验。30只白色雄性豚鼠,随机分为3组,包括阴性对照组、阳性对照组和受试物组。致敏接触和激发接触空白纳米乳、阳性对照物2,4-二硝基氯苯和矾冰纳米乳后,观察皮肤过敏性反应。 5、皮肤刺激性试验。家兔6只,将背部皮肤脱毛区分为完整皮肤对照区、完整皮肤给药区、破损皮肤对照区、破损皮肤给药区4个区域,给予矾冰纳米乳、空白纳米乳,每天1次,连续给药7天,观察皮肤刺激性。 三、药效学研究 1、矾冰纳米乳对大鼠深Ⅱ度烫伤模型的影响。140只SD大鼠,造成深Ⅱ度烫伤模型,随机分为7组,即空白对照组、基质组、阳性对照组、矾冰纳米乳低、中、高剂量组、矾冰液组,采用相应药物局部涂抹,连续给药21d。每天观察创面愈合情况,记录创面愈合时间,分别于第7、14及21天计算创面愈合率,第7天取创面组织测定皮肤羟脯氨酸含量并进行病理组织学检验。 2、体外抗菌试验。分别采用琼脂扩散法、体外杀菌试验及试管稀释法,测定矾冰纳米乳对临床常见病原菌的体外抑菌、杀菌效果及最低抑菌浓度(MIC) 3、抗炎作用。50只KM小鼠,随机分为5组,即基质组、醋酸地塞米松软膏组、矾冰纳米乳低、中、高剂量组,用二甲苯诱导小鼠右耳肿胀,左耳对照,观察两耳肿胀度。60只SD大鼠,随机分为6组,即基质组、醋酸地塞米松组、矾冰纳米乳低、中、高剂量组、矾冰液组,用蛋清致炎制作大鼠蛋清性足肿胀模型,于致炎前后用毛细管放大法测定右后足跖容积,观察致炎前后肿胀度。 4、镇痛作用。50只KM小鼠,随机分为5组,即基质组、阳性药物对照组、矾冰纳米乳低、中、高剂量组,连续3d分别将各组药物均匀涂于小鼠腹部,第4d末给药30分钟后,每只小鼠腹腔注射醋酸溶液,记录小鼠15分钟内的扭体次数,比较药物组与对照组的扭体次数差异。取预选痛阈值合格的雌性小鼠50只,随机分为5组(分组方法同上),记录用药前后小鼠放入预热烧杯至出现舔后足所需时间(s)。 5、抗痒痛作用。60只KM小鼠,随机分为6组:基质组、矾冰液组、醋酸地塞米松软膏组、矾冰纳米乳低、中、高剂量组,甲醛注射制作小鼠痒痛模型,记录不同时间小鼠舔咬右后足或抓咬阴器的次数,比较各组之间的差异。60只豚鼠,随机分为6组,分组方法同上,以磷酸组胺溶液制作局部瘙痒模型,记录并比较各组的致痒阈。 研究结果 一、矾冰纳米乳研究 伪三元相图显示RH-40与油酸乙酯形成的纳米区域最大,并确定RH40与OP-10为表面活性剂及其和油相的比例。纳米乳处方筛选结果显示:纳米乳的表面活性剂为聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油,助表面活性剂为甘油,汕相为汕酸乙酯;制备的空白纳米乳为澄清、透明、略带淡蓝色乳光的液体,电镜下呈球形,粒径为28.15nm,亚甲基蓝染料在其中的扩散速度明显大于苏丹红Ⅲ的扩散速度,为水包油型。 经伪三元相图及稳定性试验得到了矾冰纳米乳中油酸乙酯的最佳用量为0.6%(g/g),油酸乙酯与RH-40的比例为1:3.5。 建立了气相色谱法检测冰片中龙脑含量,龙脑在0.1015 mg.mL-1~1.015 mg.mL-1范围内线性关系良好,平均回收率为100.59%(RSD为2.72%),龙脑的平均含量为1.48mg.mL-1。络合滴定法测定矾冰纳米乳中含水硫酸铝钾平均含量为13.70 mg.mL-1,平均回收率为98.26%(RSD为0.92%)。经考察连续制备的三批聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油/油酸乙酯/白矾、冰片纳米乳为澄清、透明、略带淡蓝色乳光的液体,电镜下呈球形,平均粒径为26.1 nm,Zeta电位为-0.51±1.47 mV,载药量为1.35mg.mL-1,包封率大于80%,矾冰纳米乳的稳定性参数为4.48±0.63。 矾冰纳米乳24h的累积释放量为(2083.00±431.17)μg·cm-2,其平均透皮速率为84.07μg·cm-2·h-1,结果显示矾冰纳米乳的透皮能力优于对照组。 二、安全性评价 1、家兔连续给予矾冰纳米乳14天后未见全身中毒表现和死亡情况,动物体重增加,对呼吸、循环、中枢神经系统、四肢活动等无影响。破损皮肤个别动物有轻微红斑而无水肿,停药后24h即消失,用药区无药物残留斑点。 2、矾冰纳米乳各剂量组动物的外观行为、体重、脏器系数、血液学和血液生化学指标与对照组比较无显著性差异,组织病理学检查未见明显异常,停药后也未见药物延迟性毒性反应。 3、纳米矾冰乳对L929培养细胞无明显毒性作用,细胞形态良好,细胞毒性属于1级。 4、受试豚鼠的局部皮肤未出现红斑、水肿等过敏反应。 5、家兔单次和多次给药后,完整皮肤和破损皮肤均未见红斑、水肿等皮肤刺激反应。 三、药效学试验 1、矾冰纳米乳各剂量组创面于19-25d基本愈合;低剂量、中高剂量组与空白对照组比较,能缩短创面愈合时间(P0.05;P0.01),创面愈合百分率明显增高(P0.05;P0.01);各实验组羟脯氨酸含量在烫伤后7d高于空白对照组,但差异无显著性;创面组织病理形态学结果提示矾冰纳米乳具有明显的促进烫伤创面愈合的作用。 2、矾冰纳米乳对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、白假丝酵母菌的抑制及杀灭活性均明显强于矾冰液(p0.05);对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌临床菌株MIC9o值分别为1.02、2.04和2.04 mg. mL-1,均明显低于矾冰液的MIC90值(p0.05)。 3、矾冰纳米乳各剂量组对二甲苯诱导的小鼠耳肿胀均有不同程度的抑制作用,中、高剂量组与基质组比较,差异具有显著性意义(P0.05);低、中、高剂量组于致炎后1-6h,可不同程度的抑制大鼠蛋清性足跖肿胀,与基质组比较差异有显著性:(P0.05,P0.01)。 4、矾冰纳米乳各剂量组具有抑制醋酸诱发的小鼠扭体反应,但与对照组比较差异无显著性意义(P0.05);与对照组比较均有延长小鼠热板致痛反应痛阈值的趋势,但差异无显著性意义(P0.05)。 5、矾冰纳米乳各剂量组能减少小鼠舔咬后足或抓咬阴器次数,与基质组比较差异有统计学意义(P0.01);中、高剂量组能明显提高豚鼠的致痒阈(P0.05,P0.01)。 结论 1、筛选的空白纳米乳符合纳米乳的要求。 2、通过优选处方、工艺制得的矾冰纳米乳为O/W型复合纳米乳,为澄清、透明、略带淡蓝色乳光的液体,平均粒径为26.1 nm,质量稳定,符合2010年版中国药典乳剂项下的要求。 3、矾冰纳米乳具有良好的透皮能力,其透皮作用的机制与冰片和乳剂的纳米尺寸有关。 4、矾冰纳米乳对动物正常皮肤及破损皮肤长期给药无明显毒性反应,对L929细胞无明显毒性作用,对动物皮肤无致敏性,对正常皮肤和破损皮肤均无刺激性。 5、与传统药物矾冰液比,矾冰纳米乳具有明显的促进烫伤创面愈合、抗炎、抗痒痛作用。
【学位授予单位】:中南大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:R285.5

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【参考文献】
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6 傅咏;董彬;王慧;;济宁青山羊皮肤不同部位褪黑素受体基因的表达差异及其与皮肤毛囊结构的相关性研究[A];中国动物遗传育种研究进展——第十五次全国动物遗传育种学术讨论会论文集[C];2009年
7 贾晓明;王翠娥;吴小红;李豫川;曹军田;甘永华;;低温储存对皮肤组织E-钙粘素和β-连接素表达的影响[A];全国烧伤创面处理、感染专题研讨会论文汇编[C];2004年
8 李京;陕声国;张端莲;焦俊光;;原位杂交检测cyc 1 inE在皮肤血管瘤组织中的表达及意义[A];第4届中国美容与整形医师大会论文汇编[C];2007年
9 王彦宏;朱平;吴振彪;董维佳;贾俊峰;赵雯;;MMP和CD147分子在硬皮病患者皮肤组织中的表达[A];全国自身免疫性疾病专题研讨会暨第十一次全国风湿病学学术年会论文汇编[C];2006年
10 李东杰;贾晓明;;低温保存皮肤的细胞骨架在细胞力传导中的作用研究进展[A];第五届全国低温生物医学及器械学术大会会议论文集[C];2006年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 ;采几根头发当“种”,科学家培育出“皮肤”[N];新华每日电讯;2008年
2 刘桥斌;甘油和润肤露搭着用[N];健康时报;2007年
3 刘国信;皮肤灼伤急救法[N];中国中医药报;2006年
4 刘国信;皮肤灼伤的急救法[N];中国医药报;2007年
5 健康时报记者  熊江雪;治嵌甲症无需拔趾甲[N];健康时报;2006年
6 ;1.3CM×0.7CM的破案密码[N];成都日报;2008年
7 王敬霞;冬季让肌肤“喝饱”水[N];保健时报;2005年
8 王小龙;可直接用于创面的皮肤“打印机”问世[N];科技日报;2010年
9 顾介铸;人工皮肤将在泰州市产业化[N];江苏科技报;2010年
10 顾介铸;指甲盖大组织可造足球场大皮肤[N];新华日报;2010年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 刘丽芳;矾冰纳米乳制剂研究及其安全性和药效学评价[D];中南大学;2011年
2 彭圆;增液承气汤对津亏便秘衰老模型小鼠皮肤影响的实验研究[D];湖北中医药大学;2010年
3 龚玮;皮肤选择性光热解效应与光疗及热损伤的评估方法和技术[D];福建师范大学;2010年
4 李育竹;缺氧与外阴病变的相关性研究及克白霜治疗外阴硬化性苔癣的研究[D];山东大学;2009年
5 陈朝晖;复方紫归膏在大鼠创口皮肤愈合中的作用及机理研究[D];成都中医药大学;2010年
6 闻翔;皮肤光透明的物理机制与生理机制研究[D];华中科技大学;2012年
7 张文娟;禽用复合维生素纳米乳的研制及其功效评价[D];西北农林科技大学;2010年
8 潘展砚;反射式共聚焦显微镜在皮肤恶性肿瘤诊断和治疗中的应用研究[D];复旦大学;2011年
9 司晓青;芦丁抗紫外线照射所致皮肤光损伤的防护作用及其机制的研究[D];山东大学;2011年
10 王勇;皮肤靶向表达人CTLA4-Ig蛋白延长异种移植皮肤存活的转基因小鼠模型研究[D];第三军医大学;2005年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 黄培信;人表皮干细胞定位、分离培养与端粒酶表达的实验研究[D];南昌大学;2007年
2 韦晨浦;术中液体治疗对腹部手术患者皮肤强啡肽A表达的影响[D];广州中医药大学;2009年
3 徐学刚;超脉冲CO_2点阵激光对皮肤作用研究[D];吉林大学;2011年
4 邱俊;胎兔皮肤无瘢痕愈合相关蛋白的初步筛选与分析[D];第三军医大学;2005年
5 张红娟;手机微波辐射对鸡胚皮肤发育的影响[D];兰州大学;2011年
6 陈露;中医皮肤“疏泄”与“润泽”理论文献研究[D];新疆医科大学;2012年
7 余欣欣;苯甲酸雌二醇对去卵巢大鼠皮肤中TGFβ 1/Smad3信号通路的影响[D];南方医科大学;2012年
8 石翠萍;射频对豚鼠皮肤胶原生物效应的实验研究[D];山西医科大学;2012年
9 王晓莉;涤纶线、肠线对衰老皮肤术区衰老因子影响的对比研究[D];山西医科大学;2011年
10 查天建;液体复苏时间和维生素C对烧伤后大鼠受损部位皮肤及毛囊上皮细胞凋亡的影响[D];新疆医科大学;2011年
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