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《中南大学》 2011年
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HMGB1调控白血病细胞自噬以及化疗耐药的实验研究

刘丽英  
【摘要】:高迁移率族蛋白-1(high mobility group box 1, HMGB1)是一种保守的非组蛋白核蛋白,在稳定染色质的结构与功能及基因转录调控中起着重要作用。白血病是儿童最常见的恶性肿瘤。自噬是一种紧密调节的溶酶体依赖性的细胞代谢途径,在肿瘤细胞的生长、浸润及防治中发挥重要的调控作用。然而,白噬在白血病细胞中的作用以及与白血病肿瘤耐药的关系,尚未完全阐明。 首先,本研究发现HMGB1参与调控白血病细胞化疗耐药的形成。化疗药物(例如,长春新碱[VCR]、阿霉素[ADM]、阿糖胞苷[Ara-c]、三氧化二砷[A8203])诱导人类血液肿瘤细胞系(人原髓细胞白血病细胞系HL-60和人T细胞白血病细胞系Jurkat)显著释放HMGB1。进一步,通过基因转染技术降低HL-60和Jurkat细胞中HMGB1的表达,减少了HMGB1释放,增加了白血病细胞对VCR、ADM、Ara-c、AS2O3的药物敏感性;通过HMGB1纯化蛋白预处理HL-60和Jurkat细胞,增加了白血病细胞的化疗耐药性;而且采用HMGB1小分子抑制剂(例如,槲皮素)或者HMGB1特异性中和抗体处理细胞,抑制了HMGB1释放以及随后增强化疗药物的敏感性。因此,HMGB1是一种促存活的蛋白,化疗药物诱导HMGB1释放促进了细胞存活和白血病化疗耐药的形成。 其次,本研究发现HMGB1通过活化自噬来发挥其增强白血病细胞化疗耐药性的作用。一方面通过RNA干扰降低关键自噬基因Beclin 1的表达或者通过白噬抑制剂(例如,巴佛洛霉素A1)干预自噬潮的形成,能够逆转HMGB1介导的白血病化疗耐药性,恢复化疗药物敏感性,提示自噬介导了HMGB1诱导的耐药性;另一方面随着外源性HMGB1作用白血病细胞时间的延长,自噬相应显著增加,表现为自噬标志蛋白LC3-II表达增加以及形态学上观察到LC3点状聚集物的形成以及自噬小体以及自噬溶酶体等显微结构的增加,以及白噬底物p62的降解。 最后,本研究发现PI3K-MEK-ERK信号途径参与了HMGB1诱导的白血病细胞自噬。通过RNA干扰或抑制剂(例如,3-MA)降低PI3K-III的表达或活性,明显抑制了HMGB1诱导的白血病细胞中LC3-II表达及p62的降解;此外,进一步发现,抑制PI3KC3的表达阻断了HMGB1诱导的白血病细胞ERK1/2磷酸化;通过RNA干扰或抑制剂(例如,U0126)阻断MEK-ERK信号途径,明显抑制了HMGB1诱导的LC3-II表达及p62的降解。 综上所述,化疗药物诱导白血病细胞释放HMGB1, HMGB1进一步促进白噬的形成,过度活化的白噬增强了化疗耐药的发生,并且HMGB1主要通过活化PI3KC3-MEK-ERK信号途径来调节自噬。本研究揭示了HMGB1在白血病中的作用新机制,为细胞白噬的研究开辟了新的领域,为寻找白血病的治疗提供了新的思路与实验线索。
【学位授予单位】:中南大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:R733.7

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