IRS-1 G972R基因多态性对人内皮功能以及炎症状态的影响及其机制研究

【摘要】：目的：研究湖南长株潭地区汉族人群中IRS-1Gly972Arg基因多态性与原发性高血压、胰岛素抵抗与内皮功能受损相互之间作用的关系。 研究方法：选取湖南省长株潭地区510名经确诊的原发性高血压和胰岛素抵抗患者及520名健康对照者。其中单纯高血压患者184例,单纯胰岛素抵抗患者178例,高血压合并胰岛素抵抗患者145例,均为汉族人群。健康对照组选自于高血压或胰岛素抵抗患者同一地区的无血缘关系的群体,无高血压、糖尿病病史及家族史(计520例,其中男性271例,女性249例)。测量对象一般指标(如BMI、腰臀比、血压、血糖、血脂、肝肾功能等),并进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)评估受试者的胰岛素抵抗情况,使用HP Sonos5500彩色超声系统检测受试者肱动脉介导的血管舒张水平(FMD)。应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)技术,对受试者IRS-1Gly972Arg基因多态性进行基因分型。 结果：IRS-1Gly972Arg基因多态性符合Hardy-Weinberg平衡定律。IRS-1基因Gly972Arg多态性的突变率(即G/A基因型频率)：原发性高血压患者中发现9例突变携带者(9/329),占2.7%,血压正常受试者中发现10例突变携带者(10/701),占1.4%；胰岛素抵抗患者中发现7例突变携带者(10/326),占2.1%,正常糖耐量受试者中发现12名突变携带者(12/704),占1.7%。尽管高血压组该基因突变率略高于血压正常组,胰岛素抵抗组略高于糖耐量正常组,但差异没有统计学意义。Logistic回归分析显示,经基因分型、胰岛素抵抗指数、高血压分级、吸烟、饮酒、年龄、性别、高血压家族史、血脂水平调整后,只有原发性高血压分级水平才是内皮功能受损的独立危险因素IRS-1Gly972Arg基因多态性、胰岛素抵抗以及两者之间的交互作用与内皮功能受损无明显相关性。 结论：高血压水平分级是内皮功能受损的独立危险因素,胰岛素抵抗、IRS-1Gly972Arg基因多态性,以及两者之间的交互作用与内皮功能受损无明显相关性。 目的：初步探讨IRS-1G972R变异致人群血管内皮功能受损的机制。 方法：应用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)技术,对受试者IRS-1Gly972Arg基因多态性进行基因分型。使用HP Sonos5500彩色超声系统检测受试者肱动脉介导的血管舒张水平(FMD)。ELISA法测定血清ET-1, eNos, IL-8和ICAM-1水平。外周血单个核细胞CXCR2mRNA表达水平通过Real-time PCR测定。数据进行多因素方差分析。 结果：在1030例受试者中,G972R IRS-1等位基因突变频率为11.1%。IRS-1G972R基因多态性与内皮功能受损之间无明显的统计学差异。内皮功能受损与高血压及血浆ET-1/eNOS水平明显相关。然而,在高血压受试者中,G972R IRS-1突变者其血浆ET-1/eNOS水平显著高于Gly/Gly纯合子携带者。在胰岛素抵抗的受试对象中,与Gly/Gly纯合子携带者相比,G972R IRS-1突变者血清IL-8和ICAM-1水平和单核细胞CXCR2mRNA表达水平显著升高。 结论：本研究显示,内皮功能受损的主效应因素是高血压,而不是IRS-1G972R多态性。然而,在高血压的受试者中,G972R IRS-1突变进一步增加了血清ET-1/eNOS水平, ET-1/eNOS水平与内皮功能状态密切相关；同时,在胰岛素抵抗的受试者中,G972R IRS-1突变促进了炎症反应,而炎症反应是内皮功能受损的另一个重要因素。总之,本研究结果显示,在内皮功能受损的进展中,IRS-1G972R突变与高血压之间存在交互作用；在炎症反应中,IRS-1G972R突变与胰岛素抵抗之间存在交互作用。 目的：探讨IRS-1Gly972Arg基因多态性对于高血压或胰岛素抵抗受试者采用卡托普利和罗格列酮治疗后相关指标变化值的影响。 方法：随机选取HBP,IR,HBP+IR和正常组各20例,每组按G/A基因型不同各分配10例。合并高血压组40名受试对象口服卡托普利,疗程一个月,每日25mg,比较治疗前后ET-1/eNOS表达水平变化；血浆合并胰岛素抵抗者口服罗格列酮,疗程2个月,每日4mg,比较治疗前后PBMC CXCR2mRNA表达水平变化。 结果：服用卡托普利1月后各小组的ET-1/eNOS表达水平较未服药前降低,治疗前后ET-1/eNOS变化的绝对值水平在A等位基因受试人群中高于G等位基因的受试者。但对卡托普利降低其外周血浆ET-1/eNOs表达水平的效果采用协方差分析并未得出统计学意义。协方差分析还提示,是否合并胰岛素抵抗以及等位基因类型对高血压受试者卡托普利服用后FMD升高幅度影响不显著。服用罗格列酮2个月后各小组PBMC CXCR2mRNA表达水平较未服药前均下降,但协方差分析亦未得出罗格列酮对PBMC CXCR2mRNA表达水平影响的统计学意义；此外,是否合并高血压以及等位基因类型对胰岛素抵抗受试者服用罗格列酮后PBMC CXCR2mRNA表达水平降低幅度的影响并不显著。 结论：在湖南省长株潭地区的汉族人群中,服用卡托普利能有效降低高血压受试者的ET-1/eNOs表达水平,并有效改善其内皮功能；是否合并胰岛素抵抗以及IRS-1Gly972Arg基因分型并不会影响ET-1/eNOs表达水平的下降程度。服用罗格列酮后胰岛素抵抗受试者的PBMC CXCR2mRNA表达水平显著下降,但受试者是否合并高血压以及IRS-1Gly972Arg等位基因分型对其下降幅度的影响无统计学意义。

【关键词】：IRS-1Gly972Arg基因多态性 胰岛素抵抗 内皮功能受损 原发性高血压 G972R IRS-1突变 高血压 胰岛素抵抗 内皮功能受损 卡托普利 高血压 罗格列酮 胰岛素抵抗 ET-1/eNOs CXCR2mRNA
【学位授予单位】：中南大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2011
【分类号】：R544.1
【目录】：