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《中南大学》 2012年
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PM_(2.5)成分与高血压相关心脑血管疾病急诊的关系及对RAS基因表达的影响

黄志军  
【摘要】:细颗粒物(Fine Particulate Matter, PM2.5)是大气污染的主要成分,流行病学调查提示PM25浓度增高可引起血压的升高甚至导致脑卒中等严重心脑血管事件发生。但PM25的成分十分复杂,各种具体成分的浓度变化与人群高血压相关急诊是否存在关联并不清楚,而PM25不同成分是否均能激活肾素血管紧张素系统(RAS)基因表达从而影响血压也有待研究。 目的 1、探讨长沙市PM2.5及其化学元素成分与医院高血压相关心脑血管疾病急诊人次的相关性。 2、阐明PM2.5不同成分暴露对血管内皮细胞ACE-AngⅡ-AT1R轴和ACE2-Ang(1-7)-Mas轴表达的影响。 方法 1、收集整理中南大学湘雅三医院2009年6月1日至10月31日期间的每日高血压相关心脑血管疾病急诊资料,包括高血压、脑出血、脑梗塞、短暂性脑缺血发作(TIA)、冠心病等。研究期间PM25及化学元素成分资料来自于中南大学校内监测点,可吸入颗粒物(PM10)、二氧化硫(S02)、二氧化氮(N02)、温度、湿度、气压和最大风速资料来源于长沙市环保局或长沙市气象局。应用时间分层的病例交叉设计研究方法和条件Logistic回归模型分析大气污染对高血压相关心脑血管疾病急诊的影响,同时校正温度、气压、最大风速等气象因素的影响。 2、收集长沙市非工业区PM25,采样日期为2010年10月至2011年12月。以人脐静脉内皮细胞(HUVEC)作为研究对象,常规培养后随机分成6组:空白对照组、低浓度组(PM2.5100μg/ml)、中浓度组(PM25200μg/ml)、高浓度组(PM25400μg/ml)、ACEI预处理组(PM25400μg/ml+培哚普利10μmol/L)和阳性对照组(血管紧张素I0.01μmol/ml)。每组细胞分别给予相应剂量的PM2.5水溶性成分和非水溶性成分染毒,24h后收集细胞和培养上清液。另外分别给予PM2.5400μg/ml水溶性成分或非水溶性成分染毒HUVEC细胞,于0h、12h、24h和48h收集细胞和培养上清液。采用荧光定量PCR和Western Blot方法分析比较PM25水溶性成分和非水溶性成分不同暴露浓度和暴露时间时内皮细胞ACE、AT1R、ACE2和Mas mRNA及蛋白的表达差异,采用ELISA方法检测上清液中Ang Ⅱ和Ang(1-7)的蛋白含量。 结果 1、共收集高血压相关心脑血管急诊病例1027例,其中单纯高血压86例、高血压合并脑出血99例、高血压合并脑梗塞353例、高血压合并TIA242例、高血压合并冠心病246例。研究期间长沙市PM25的日均浓度为87.79μg/m3。在校正气象因素(温度、气压、最大风速)、N02以及S02影响后,PM2.5每升高10μg/m3与单纯高血压、高血压合并脑出血、高血压合并脑梗塞、高血压合并TIA和高血压合并冠心病的相对危险度(Odd Ratio, OR)分别为1.080(95%CI:0.960-1.215)、1.177(95%CI:1.006-1.376)、1.040(95%CI:0.953-1.135)、1.028(95%CI:0.901-1.172)和1.021(95%CI:0.901-1.156),其中PM2.5与高血压合并脑出血急诊的关联有统计学意义(P=0.042)。PM10与高血压相关心脑血管急诊的关联无统计学意义(P0.05)。 2、PM25中Na、K、Ni、Zn和Pb元素浓度每增加一个四分位数间距(Interquartile Range, IQR),高血压合并脑出血急诊入院的OR值分别为2.993(95%CI:1.176-7.618,P=0.021)、2.160(95%CI:1.092-4.271,P=0.027)、1.826(95%CI:1.031-3.233,P=0.039)、1.568(95%CI:1.015-2.423,P=0.043)和1.682(95%CI:1.010-2.800,P=0.046),其他的元素浓度与高血压相关心脑血管急诊的关联无统计学意义(P0.05)。 3、HUVEC细胞在PM25水溶性成分暴露24h后,低、中、高浓度组ACE和AT1R的mRNA和蛋白表达均高于空白对照组(P0.05),同时高浓度组ACE和AT1R表达量高于其他浓度组(P0.05);而各组间AngⅡ蛋白水平差异无统计学意义(P0.05)。HUVEC细胞在PM25非水溶性成分暴露24h后,ACE、AngⅡ和AT1R的表达均高于空白对照组(P0.05),且随暴露剂量增加而增加,培哚普利预处理组的ACE mRNA和蛋白表达均低于高浓度组(P0.05)。高浓度组PM25非水溶性成分干预后ACE、AngⅡ和AT1R表达高于水溶性成分(P0.05)。 4、HUVEC细胞于PM25400μg/ml水溶性成分和非水溶性成分暴露后,12h、24h和48h的ACE mRNA和蛋白表达均高于0h,24h达高峰(P0.05);随着暴露时间延长,AT1R mRNA和蛋白表达逐渐升高,48h达高峰(P0.05);在各时间点非水溶成分干预后ACE和AT1R表达量高于水溶性成分(P0.05)。水溶性成分暴露各时间点AngⅡ蛋白水平差异无统计学意义(P0.05);而随着非水溶性成分暴露时间延长,AngⅡ蛋白水平显著升高,24h达高峰(P0.05)。 5、HUVEC细胞在PM25水溶性成分和非水溶性成分暴露24h后,高浓度组ACE2和Mas mRNA和蛋白表达均高于空白对照组和低、中浓度组(P0.05);低、中、高浓度组的Ang(1-7)含量均高于空白对照组,但各浓度组之间无统计学差异(P0.05);培哚普利预处理组的Mas mRNA表达均下调,低于高浓度组(P0.05)。PM25水溶性成分和非水溶性成分干预后ACE2、Ang(1-7)和Mas表达差异无统计学意义(P0.05)。 6、HUVEC细胞于PM25400μg/ml水溶性成分和非水溶性成分暴露后,12h、24h和48h的ACE2、Ang(1-7)和Mas表达均高于0h,且随着暴露时间延长,表达量逐渐升高,48h达高峰(P0.05);PM2.5非水溶性成分暴露48h后ACE2和Mas表达高于水溶性成分(P0.05),但Ang(1-7)水平差异无统计学意义(P0.05)。 结论 1、长沙市PM25污染水平对医院高血压合并脑出血急诊存在影响,PM10污染水平与高血压相关心脑血管急诊无关。 2、PM25中Na、K、Ni、Zn和Pb元素的浓度变化与高血压合并脑出血急诊有关。 3、PM25水溶性成分和非水溶性成分均可上调HUVEC细胞ACE-AngⅡ-AT1R轴和ACE2-Ang(1-7)-Mas轴基因表达,以非水溶性成分的影响更为明显。 4、ACE是PM25暴露影响RAS的始动基因,ACEI可降低PM25非水溶性成分导致的RAS基因过度激活。
【学位授予单位】:中南大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2012
【分类号】:R544.1;R743

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