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原发性肝细胞癌P~(16)甲基化及AFP mRNA表达的研究

刘平果  
【摘要】: 背景与目的:HCC形成是多阶段、多步骤、多种基因参与HCC的形成,HCC存在抑癌基因失活。P~(16)抑癌基因编码16KD的蛋白质,抑制cyclinD1与周期素依赖蛋白激酶(cyclin dependent Kinases,CDK4)结合,阻制PRb蛋白磷酸化,从而抑制E2F介异的S期转录活化基因,抑制细胞增殖。P~(16)是细胞增殖的主要调节子之一。不同肿瘤组织P~(16)的失活机制各不相同,HCC的P~(16)基因失活方式主要是P~(16)基因启动子异常甲基化(简称p~(16)甲基化)与纯合性缺失。HCC的P~(16)基因异常率约60%,P~(16)蛋白的缺失与HCC的分化,转移相关。研究表明肿瘤病人外周血浆或血清中含有游离的肿瘤DNA,并能检测到肿瘤组织中的相关异常基因改变,为微创诊断,监测肿瘤复发提供新方法。HCC复发率高是影响HCC预后的主要问题,早期监测HCC复发利于选择治疗方法。本课题检测HCC患者血浆中P~(16)甲基化状况及其作为HCC复发分子标记物的价值。 方法:MSP(methylation-specific-PCR)法是目前检测抑癌基因甲基化改变的最佳方法,我们应用MSP法,原位杂交、免疫组织化学法研究P~(16)基因在35例HCC患者血浆,单个核细胞,肿瘤组织及其癌旁肝炎/肝硬化组织的表达状况。 结果: 1、P~(16)甲基化阳性率HCC癌组织34%明显高于癌旁肝硬化/慢性肝炎组织11%(P<0.01),癌组织P~(16)甲基化率在HCC伴有脉管浸润较不伴有脉管浸润者有高的趋势(54%,23%)(P=0.05)。 2、血浆P~(16)甲基化阳性的HCC,其相应的癌组织均呈阳性,血浆P~(16)甲基化阳性检出率为癌组织的50%(6/12)。相反,HCC癌组织P~(16)甲基化阴性其血浆均不能检出P~(16)甲基化。 3、HCC癌组织,血浆P~(16)甲基化阳性在术后一年复发的HCC(64%,36%)均高于术后一年无复发者(14%,5%)(P<0.05)。 4、P~(16) mRNA原位杂交,P~(16)蛋白免疫组化证实P~(16)甲基化的肿瘤组 织呈现P”帖NA阴性与P”蛋白缺失。 5、外甲基化阳性率在血清AFP呈正常的19例HCC 患者 (AFP<200fig/l)中为 ZI%(4/19)。 结论: l、HCC血浆中能检出 P”甲基化异常并与 HCC术后复发相关,可 能是微创监测HCC术后复发的分子标记物。 2、HCC月瘤组织 P”甲基化与 P‘’mRNA转录抑制,P”蛋白表达缺 失密切相关。 3、HCC肿瘤组织P”甲基化可能与HCC浸润转移有关。 4,P‘’甲基化阳性率在血清 AFP呈正常的 HCC患者为 ZI免 检测 血浆 P”甲基化可能对 AFP呈正常的肝癌患者有诊断作用。


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