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精神分裂症的候选基因研究

禹顺英  
【摘要】: 背景:已有一些连锁分析的研究提示染色体22q和6p可能聚集着精神分裂症的易感基因。我们的前期研究也在这两个区域发现了高LOD分,尤其是在22q11-12发现了显著性的连锁(LOD分高达4.63)。位于染色体6p21的NOTCH4基因曾被报导与精神分裂症关联,但随后的研究并没有重复到他们之间的关联。对于染色体22q,有研究发现位于编码β-肾上腺素能受体酶2(beta-adrenergic receptor kinase 2,ADRBK2)的基因的内含子中的DNA标记D22S315与精神分裂症成显著性的连锁,我们的前期研究也在这一基因附近的DNA标记中产生了高LOD分。因此,本研究假设NOTCH4和ADRBK2基因为精神分裂症的易感基因而进行了研究。 方法:我们收集了16个由父母和患病子女组成的日本人精神分裂症核心家庭,以及107个中国人汉族精神分裂症核心家庭,即总共123名先证者(患病子女)和246名父母。101个中国人核心家庭成员完成了PANSS量表评定。对于NOTCH4基因,在所有样本中对位于基因上游的单核苷酸多态(single nucleotide polymorphisms,SNP)SNP1和外显子1中的微卫星片段(CTG)n分别通过测序和基因扫描进行了基因分型。对于ADRBK2基因,在48名先证者(16名日本人和32名中国人)中进行突变筛查,对ADRBK2的21个外显子的所有序列及外显子与内含子邻接区域的部分内含子进行了测序;同时对突变筛查中发现的错义突变及JSNP数据库中的有关SNP,对64个核心家庭(16个日本人核心家庭,48个中国人核心家庭)的成员进行了基因分型。 结果:对于NOTCH4基因,在先前研究报导的SNP1(Wei和Hemming 2000)的附近,我们发现了4个新的SNP(SNP_A—D),并对所有样本进行了基因分型。传递不平衡检验(Transmission/disequilibrium Test,TDT)结果显示精神分裂症与6个多态之间不存在着显著性的关联。当单独分析样本量较大的中国人样本时,仍然不存在着关联。但当考虑到临床特征的异质性时,我们发现SNP_A可能与早发性精神分裂症关联,SNP1可能与有很多阴性症状的精神分裂症关联。对于ADRBK2基因,在外显子及外显子与内含子交接区域内共发现了15个新的 变异,其中在编码区发现了一个罕见的错义变异Kps208S叫和两个同义变异。 ”错义变异Q5208hr仅发生干一个家庭,与精神分裂症不存在着显著性的关联, 耐另外8个SNP的TDT结果也没有显示与精神分裂症之间存在着显著性的 关联。 结论:当忽视D锹-时,*0***4似乎不与精神分裂症关联。但当釉到 I临床异质哪,NOTCH4可能与早发性精神分裂症或有很多阴腕状的精神分 裂症关联。在我们的研究人群中,ADAnKZ基因中存在着较低的核苦酸差异性, 与精神分裂症不存在着遗传性的关联。


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