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《中南大学》 2004年
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PBCA纳米粒载体介导的肝癌HSV-TK/GCV基因治疗的体外实验研究

孙颖  
【摘要】:近年来,随着基因转移技术的日趋成熟,肝癌的基因治疗成为生物科学和临床医学的研究热点之一,其中作用直接、合理、有效的自杀基因疗法备受关注。目前研究最多、进展最快、作用最为确切的肝癌自杀基因治疗系统是单纯疱疹病毒胸苷激酶/丙氧鸟苷(HSV-TK/GCV)系统。 HSV-TK单磷酸化GCV的能力较哺乳动物细胞内的TK强1000倍以上,然后在哺乳动物细胞内鸟苷酸激酶作用下将单磷酸化的GCV(GCV-MP)代谢为双磷酸化(GCV-DP)的形式,并进一步在细胞内酶的作用下转化为三磷酸化(GCV-TP)的产物。GCV-TP对细胞具有剧毒性,可抑制DNA聚合酶的活性,并可掺入到DNA链的末端作为终止剂。 然而,肝癌的发生多来源于慢性肝炎及肝硬化,其预后主要取决于被保留的有功能的肝组织的多少,转基因中潜在的毒性效应会对预后造成不良影响。因此,肝癌自杀基因治疗的靶向性调控,即调控自杀基因特异性导入肝癌细胞或在肝癌细胞中实现特异性表达,最大限度地杀伤肝癌细胞的同时并不损伤正常肝细胞,已经成为决定其疗效及可行性的关键。 研究表明,肝癌细胞特异性合成甲胎蛋白(AFP),同时特异性合成的转录调节蛋白(TRP)通过与AFP基因的转录调控元件(TRS)结合促进AFP的表达。因此将AFP基因的TRS与自杀基因结合,使 其调控自杀基因的表达,可实现对肝癌组织的靶向性,且自杀基因的 表达量与肝癌细胞中AFP的表达量呈正相关。 研究证实,AFP增强子/启动子可调控其后续基因在AFP阳性肿 瘤细胞中特异性表达。此外,单独应用AFP增强子,不仅可增强其 调控基因的表达,而且可诱导非特异性启动子调控的后续基因仅表达 于/妞P阳性肝癌细胞,从而实现肿瘤细胞特异性。然而,AFP启动 子单独应用时其调控转录的活性较弱。 根据以上研究进展,我们将AFP基因增强子的核心序列与CMV 启动子调控的HSV-TK基因联合应用于AFP阳性肝癌的治疗中,探 讨提高HSV-TE了GCV系统靶向性的可行性。由于70%的肝癌细胞中 有ZJP的表达,这为我们建立以AFP阳性细胞为靶的肝癌自杀基因 治疗策略提供了可能。 在本研究中,首先,我们使用间接免疫荧光法和westem blot方 法检测各实验细胞系中AFP的表达状态。然后,采用PCR方法扩增 出/汗P增强子核心序列后,构建含AFP增强子、CMV启动子调控 的Luciferase报道基因的表达质粒pAFP一LUC。通过Luciferase报道 基因在各细胞系中表达状态的分析证实,在AFP阳性细胞中,AFP 增强子序列能显著增强Luciferase的表达,表现出良好的肝癌细胞特 异性转录活性。在此基础上,我们成功构建了AFP增强子、CM[V启 动子调控的pAFP一TE了Gcv自杀基因治疗系统,进行肝细胞癌的自杀 基因靶向治疗的实验研究。 基因治疗的载体问题,以及载体相关的免疫反应、细胞毒性与安 全性问题是限制基因治疗发展和临床应用的瓶颈,而目前基因治疗的 研究和临床应用中常用的病毒载体和非病毒载体都存在无法克服的 局限性。纳米粒基因转运体是近年发展起来的一种新型的非病毒基因 转运载体。它是将DNA、RNA等基因治疗分子包裹在纳米颗粒之中 或吸附在其表面,同时也在颗粒表面藕联特异性的靶向分子,如特异 性配体、单克隆抗体等,通过靶向分子与细胞表面特异性受体结合, 在细胞摄取作用下进入胞内,实现安全有效的靶向性基因治疗。 纳米粒材料的选择是成功进行纳米基因转运和治疗的关键。所选 择的材料必须是生物可降解型或者易于从体内排泄,而不产生有害的 降解产物,且无免疫原性,不引起机体的免疫排斥反应。高分子生物 降解材料制备的纳米颗粒具有稳定、无毒、无抗原性、生物相容性好、 对所转运基因的表达有控释作用及对基因有保护作用等优点,是良好 的纳米基因转运载体材料。 研究证实,纳米粒与DNA的连接多通过静电吸引作用来完成。 DNA的磷酸骨架所带的负电荷只能与表面带正电性的载体结合。因 此,需要利用生物活性分子对纳米颗粒的表面进行改性,使其表面携 带阳离子物质,起到防止颗粒团聚,并有利于结合DNA分子的作用。 在本研究中,我们选择聚氰基丙烯酸正丁酷(PBCA)纳米颗粒 作为基因转运载体。该纳米颗粒具有良好的生物降解性、生物相容性, 并无免疫原性。PBCA纳米颗粒表面带有负电性,因此我们采用阳离 子表面活性剂十六烷基三乙基滨化按(CTAB)对其进行表面改性,以使 其表面带上正电荷而获得结合带负电DNA的能力及某些胶体特性。 同时,实验也证实,PBCA纳米颗粒心NA复合物能保护所携带的DNA 免受核酸酶的降解和超声剪切作用。 本研究发现,在适当浓度下PBCA纳米颗粒与C工AB修饰的 PBCA纳米颗粒对肝癌细胞(HePG2)及正常的成纤维细胞(3T3) 均无明显的细胞毒性,只在高浓度下才会表现出一定的细胞毒性作 用。卜在体外基因转运中,该纳米颗粒可有效转运EGFP报道基因表达 质粒进入HePGZ及3T3细胞,其转运效率达47%左右,强于相同条 件下脂质体的转染效率。 因此,我们以CLAB修饰的高分子降解型PBCA纳米颗粒作为 基因转运载体,以AFP增强子、CMV启动子调控的HSV-TK基因表 达质粒pAFP一TK作为治疗基因,并加用GCV处理进行AFP阳性
【学位授予单位】:中南大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2004
【分类号】:R735.7

【引证文献】
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【参考文献】
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【共引文献】
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【同被引文献】
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