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拮新康对K562/A02细胞及难治/复发急性白血病细胞MDR逆转机理的研究

黄程辉  
【摘要】: 研究背景 多药耐药(multidrug resistance,MDR)是指肿瘤细胞接触某一种化疗药物后,不仅对该药物产生耐药,而且对其他不同结构和作用机制不同的抗癌药物同时产生耐药。内在或获得性的抗肿瘤药物的MDR是导致白血病化疗失败的主要因素之一。为了克服临床上的MDR,人们对MDR发生机制作了大量的研究。近年的研究表明,MDR的产生机制是复杂的,多种机制参与了肿瘤细胞MDR的形成。目前提出的MDR发生机制主要包括膜糖蛋白介导的药物外排增加、化疗药物的靶酶、细胞解毒功能增强、凋亡调控基因表达失控、DNA修复能力增强及端粒酶活性异常等多种机制有关。其中尤其以mdr-1基因编码的P-糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp)过度表达导致的MDR最为经典和普遍。大量文献报道很大部分难治/复发白血病和许多实体瘤(如乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤、头颈部肿瘤等)及其转移灶细胞也多有mdr-1/ P-gp表达增加,针对耐药肿瘤P-gp高表达的逆转剂是解决MDR的关键。 深入研究肿瘤细胞的MDR,提高白血病化疗的疗效已成为亟待解决的课题。近20年来寻求抗肿瘤耐药性药物的研究成为国内外研究的热点。相继发现了异博定、环孢霉素等多种逆转药物,但因具有心血管毒性、免疫抑制、肾毒性等严重毒性和不良反应而使其临床应用受到限制。因此许多学者开始把目光投向毒性和不良反应较少的中药,探索天然药物拮抗肿瘤多药耐药的新途径。中药抗白血病历史悠久,在与化疗药物联合应用的过程中有着较好的减毒增效作用。但以往研究以单味中药及其有效成分为主,而对复方研究相对少。而且以往中药药理的离体实验多是中药及其中药复方制剂直接加入反应体系(如细胞培养等)。由于中药粗提物并不能完全代表在体内环境真正发挥作用的有效成分,加之中药本身的理化性质(如电解质、酸碱


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