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肝靶向β-雌二醇纳米粒制备及抗肝纤维化的实验研究

谢建萍  
【摘要】:研究背景 肝纤维化是各种慢性肝脏损害,包括:病毒性肝炎、酒精性肝病、血吸虫病、原发性和继发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎等的共同的病理基础。细胞外基质(ECM)的沉积增加和降解减少是肝纤维化的主要特点。肝星状细胞(HSCs)在肝纤维化的发展过程中起着关键的作用。许多生长因子、细胞因子和氧化应激反应参与了HSCs的活化,包括:转化生长因子-β(TGF-β)、白细胞介素和结缔组织生长因子(CTGF)。肝纤维化是可逆的,但肝硬化是不可逆的,而肝硬化是我国常见的疾病和主要死亡病因之一。 流行病学研究显示,乙型肝炎病毒(HBV)感染是肝硬化和肝细胞癌(HCC)的常见原因。目前,已经确定肝硬化进展与年龄、性别、饮酒三个独立因素有关。慢性肝脏疾病肝纤维化或肝硬化患者中,男性多于女性;在慢性乙型和丙型肝炎肝纤维化的进展男性比女性快;在肝纤维化的动物模型中,雌激素有效地减少肝星状细胞的活化和抑制肝纤维化的形成。这些研究表明,肝纤维化的进展与性别有关。女性激素可以防止肝纤维化的形成。但肝脏不是雌激素的主要效应器官,而是雌激素的主要代谢器官。雌激素的生理功能是通过雌激素和雌激素受体(ER)的相互作用而发挥重要的生理功能。目前的一些研究还表明雌激素抑制肝纤维化的形成有可能是通过代谢产物的作用。 2-羟雌二醇(2OHE)和4-羟雌二醇(4OHE)是β-雌二醇的两个主要代谢产物。在肝脏80%的β-雌二醇(β-Est)转化为2OHE,主要由肝脏表达的CYP1A2和CYP3A4介导2-羟基化的代谢过程,2OHE可以减轻肝纤维化的形成;在肝脏20%的β-雌二醇转化为4OHE,主要在性腺组织表达的CYP1B1主要介导4-羟基化的发生过程。4-羟基化的代谢产物,通过氧化还原反应产生醌类样物质,引起细胞DNA


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