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《中南大学》 2007年
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EB病毒致瘤蛋白LMP1调节p53功能活性的研究

李力力  
【摘要】: 鼻咽癌是中国南方高发的肿瘤,具有人种和人群的易感性、家族聚集现象、低分化和高转移为主的临床病理特征,并与EB病毒高度相关。其中EB病毒编码的潜伏膜蛋白LMP1是重要的致瘤蛋白,以鼻咽癌为切入点,我们多年的研究工作一直致力于LMP1介导的信号转导通路的研究。从建立LMP1可调控表达体系入手,以细胞内重要的信号转导分子NF-κB、AP-1、STAT作为枢纽,系统地研究了LMP1介导的信号转导通路异常以及由此产生的一系列生物学效应。 p53是重要的抑瘤基因,作为细胞基因组稳定性的“守护神”(guardian),p53蛋白对细胞的存活具有双面性(double faces):p53通过作用于受损细胞的细胞周期限制点,延缓细胞周期行进,以使细胞在DNA复制和细胞分裂前修复DNA损伤保证细胞高质量存活;但当DNA损伤超过细胞的修复能力时,则促使细胞进入凋亡。在50%以上的人类肿瘤中存在有p53的突变,p53功能的丧失是人类肿瘤发生发展过程中常见的分子事件。 与其他肿瘤细胞不同的是,在鼻咽癌中p53基因的突变频率很低(<10%),且出现了p53蛋白积聚的现象。临床样本的检测发现p53的过表达与鼻咽癌的发病密切相关,p53的表达在鼻咽癌组织和癌旁组织中显著的相关性提示p53的过表达出现在鼻咽癌癌变的早期发展阶段,且随着鼻咽癌病程的发展,p53的阳性表达率及表达强度均增加,与淋巴结的转移也具有一定的相关性。在构建的LMP1转基因小鼠中也发现p53的积聚现象。这些结果强烈提示我们:p53在鼻咽癌发生和发展过程中可能具有功能活性。 我们前期的研究工作发现病毒致瘤蛋白LMP1通过调节p53表达的增加,导致细胞G_2/M期行进过程中重要的正性调节因子cdc2/cyclin B1复合物激酶活性下降,使其停滞于G_2/M期。这提示我们p53作为一个受EB病毒LMP1调控的关键转录因子在细胞周期调节中具有重要的功能。除此之外,已有研究表明LMP1通过p53上调抗凋亡基因A20,Bcl-2,Survivin和△NP63抑制凋亡的发生。故LMP1介导p53增加而不诱导肿瘤细胞发生凋亡。研究发现,LMP1通过调节p53从而稳定EB病毒的潜伏感染,促进上皮细胞的转化,有助于宿主和病毒之间平衡的维持。这为我们从一个新的视野来研究和理解p53在EB病毒感染中的病理生理学意义提供了新的启示。 一直以来,关于EB病毒转化作用的研究都是在非鼻咽上皮来源和非上皮细胞来源的细胞中进行的,EB病毒感染和其编码的致瘤蛋白LMP1所参与的信号转导通路的研究局限于肿瘤细胞中完成,不能充分阐明癌变多阶段演进过程中的分子机理以及遗传因素和环境因素在癌变过程中的相互作用关系。在国家自然科学基金委与香港研究资助局联合科研资助基金(No.30418004)的资助下,我们引进了体外处于癌变早期阶段的实验模型平台:NP69、转染了空白载体pLNSX的NP69-pLNSX和转染了LMP1的NP69-LMP1细胞模型。因此,利用永生化的鼻咽上皮NP69细胞模型探讨肿瘤的发病机理是一个很好的切入点。我们首先对NP69细胞模型中p53的特征进行了研究,在该模型中证实有大量游离的、野生型的p53的存在,且LMP1不仅能促进p53的核积聚,同时还促进p53的转录活性和蛋白水平的表达。这为我们进一步利用该细胞模型研究致瘤蛋白LMP1调节p53功能活化的分子机制提供了重要的基础。 p53翻译后修饰是其最主要的激活机制,其中一个重要的机制是磷酸化。近年来p53磷酸化对p53的功能活化取得了新的进展。已有将近18个p53的磷酸化位点得到阐明,它们分别位于p53功能结构域的N端、核心区和C末端,其中以N末端和C末端较为集中,不同的磷酸化位点参与p53转录活性、稳定性和抗凋亡功能的调节。但病毒致瘤蛋白LMP1对p53磷酸化的调节尚不清楚。从众多的p53磷酸化位点中,我们选取了N末端具有代表性的p53 Ser15、Ser20和Thr81,以及C末端的Ser392作为研究对象,来阐明p53的功能活性。 蛋白的磷酸化需要一种或多种蛋白激酶的作用。丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路是由一组级联活化的丝/苏氨酸蛋白激酶组成,主要包括ERK1/2、JNK和p38激酶通路,MAPK对于细胞周期的运行和基因表达具有重要调控作用。已有研究表明在UV或DNA损伤等外界环境因素的刺激下,MAPK通路的活化能使p53多位点磷酸化。新近研究证实MAPK信号级联通路在LMP1介导的肿瘤发生发展中起着非常重要的作用。因此从翻译后修饰-磷酸化的水平来研究在LMP1的作用下p53激活的分子机制将为我们深入了解LMP1致瘤的病理生理功能提供重要的启示。 利用NP69细胞模型为材料,通过本研究发现,LMP1能显著促进p53 Ser 15、Ser 20、Ser 392和Thr 81位的磷酸化,进一步确定LMP1主要通过ERK1/2信号通路调节p53 Ser 15位的磷酸化;通过JNK信号通路调节p53 Ser 20位和Thr 81位的磷酸化;通过p38信号通路调节p53 Ser 392位和Ser 15位的磷酸化。其中LMP1通过JNK信号通路调节p53 Ser 20位的磷酸化程度最为显著,而p53 Ser 15位的磷酸化以ERK1/2信号通路调节为主,这提示LMP1所致的JNK信号通路的激活在p53磷酸化的调控中是一条重要的信号。进一步我们证明,LMP1所致的MAPK多条通路的异常激活导致p53多个位点的磷酸化,使p53转录活性增加,同时影响下游基因p21、MDM2蛋白水平的表达,促进反式激活能力的增强。这些科学发现为阐明LMP1通过调节p53的磷酸化参与p53的功能活化提供了新的实验证据。 p53翻译后修饰的另一个重要机制是泛素化,细胞外信号严格调控着目的蛋白的泛素化,而这种调控依赖于蛋白的磷酸化。蛋白的泛素化和磷酸化协同作用,相辅相成,精确调控细胞内的信号转导通路。p53的降解是泛素化依赖性的,主要受MDM2的介导。MDM2具有泛素连接酶(E3)的作用。我们的研究表明,EB病毒LMP1能减少MDM2与p53的结合能力,由此我们推测LMP1有可能通过泛素化的途径参与p53的功能活化。 目前对泛素化的研究主要集中于Lys 48和Lys 63。与Lys 48结合的多泛素链(Ubk48),作为一种信号,介导泛素修饰底物进入26S蛋白酶体,执行降解功能;与Lys 63结合的多泛素链(Ubk63)介导的泛素化在DNA损伤修复、炎症反应、胞吞作用和核糖体蛋白的合成中起重要作用,而不依赖于经典的蛋白酶体的途径。通过本研究,我们发现LMP1通过MAPK信号通路调节p53的磷酸化介导Ubk63泛素分子和p53的结合,尤以JNK通路介导的p53 Ser 20、Thr 81位的磷酸化对其泛素化的调节最为显著,这与p53的稳定性和功能活性的调节密切相关。而p53的磷酸化能抑制Ubk48与p53的结合,促进p53稳定性的调节。因此,泛素分子Ubk48和Ubk63可能通过与p53的结合,执行不同的功能,在LMP1所致的p53中发挥重要功能。 综上所述,本研究证实了EB病毒致瘤病毒LMP1调节p53的组成性磷酸化谱,明确了LMP1调节p53磷酸化的关键激酶,即MAPK信号通路,提出了工作模式图,证明了p53是受LMP1调控的重要转录因子,建立了LMP1→MAPK→p53的信号转导通路,证明了磷酸化是调节p53转录活性、反式激活和稳定性的重要修饰方式,确定了LMP1通过MAPK信号通路调节p53磷酸化与泛素化之间的相关性。 因此,本研究首次从翻译后修饰—磷酸化和泛素化的角度阐明了EB病毒重要的致瘤蛋白LMP1调节p53的功能活性,这为阐明p53在鼻咽癌癌变过程中的重要生物学作用提供了重要的实验依据,为全面理解LMP1的致瘤功能提供了新的理论依据和开拓了新的视野,最终为鼻咽癌和EB病毒相关其它肿瘤抗癌药物和基因治疗靶点的选择创造了条件。
【学位授予单位】:中南大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:R373;R739.63

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【参考文献】
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