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《中南大学》 2007年
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扩张型心肌病家系致病基因克隆及精神分裂症易感基因定位研究

胡正茂  
【摘要】: 第一部分一扩张型心肌病家系致病基因克隆研究 扩张型心肌病(Dilated Cardiomyopathy,MIM 115200)是一种最常见的心肌疾病,其主要临床特征为心腔扩大、心肌收缩功能障碍。患者常因心力衰竭进行性加重而死亡或因心律失常而发生猝死,该病给患者和家庭带来很大的痛苦。该病的病因及发病机制不清楚,目前尚无理想的治疗方法。 大约35%的扩张型心肌病患者有家族史。目前,通过家系分析至少已定位26个家族性扩张型心肌病的疾病基因位点,其中22个位点的基因已被克隆。本实验室收集了一个常染色体显性遗传的扩张型心肌病家系,通过全基因组扫描和连锁分析已经将该家系致病基因定位于3号染色体D3S1763和D3S1282之间,该区间是一个新的定位区间。 为克隆该家系致病基因,本研究采用功能候选策略,在此区间及其附近选择可能与编码细胞骨架蛋白等功能相关的基因,包括APRM1、DNAJC19、KCNMB2和TNIK等共计28个,采用PCR直接测序法进行突变筛查。结果在TNIK基因内检测到一个c.153A>G的杂合改变,c.153A>G是一个同义突变,但是该变异在家系内与疾病单体型共分离,在家系内其他个体及300个家系外正常对照中也没有发现该变异。 本研究初步分析了c.153A>G改变可能的致病机制。采用RT-PCR和实时定量PCR检测外周血淋巴细胞中TNIK基因的表达情况,结果显示:该变异不影响淋巴细胞TNIK基因的正常剪接;其表达量在患者与正常人中没有明显差异。进一步在人心脏cDNA文库中进行5’-RACE研究,结果提示,该基因在心脏的剪接本可能不同于其在外周血的剪接本。 关于c.153A>G改变可能的致病机制还有待进一步的研究。 第二部分一个新的精神分裂症位点与12p12-q13连锁 精神分裂症(schizophrenia,MIM 181500)是一类最常见的精神疾病,其主要特征包括幻视、幻听,思维、情感、行为的分裂,精神活动与环境不协调。遗传学和流行病学研究表明,遗传因素是精神分裂症最主要的致病因素,已发现多个染色体区域可能存在精神分裂症的易感基因,包括1q21-22、1q42、5q21-q33、6p22-24、6q21-25、8p21-22、10p15-p11、13q32-34和22q11-12等。 为了寻找中国人群精神分裂症的易感基因,本研究采用全基因组扫描和连锁分析,分析了一个来自中国河南的精神分裂症家系。使用LINKAGE软件、显性遗传模式、在微卫星标记D12S1643得到最大两点LOD值2.51(θ=0),D12S1621得到LOD值2.33;使用GENEHUNTER软件在显性遗传模式下,在D12S1643得到最大两点LOD值2.58,紧邻的标记D12S1621得到仅次于它的LOD值2.43;D12S1687得到最大多点LOD值2.69,D12S1668得到LOD值2.61。单体型分析显示,家系中7名患者有6人携带了12号染色体12p12-q13区域D12S1617-D12S85之间约19cM的同一区域。 我们在另外的15个精神分裂症家系中对该区域进行了追踪研究,这15个家系共包括精神分裂症患者44人。同样在显性遗传模式下,用LINKAGE软件在D12S1643获得最大两点LOD值1.91(θ=0.08);GENEHUNTER软件在D12S1631获得最大多点HLOD值2.94(α=1)。 将所有16个家系的数据一起进行了分析。运用参数连锁分析方式,获得了显著性连锁的结果:在显性遗传模式下,用LINKAGE软件在D12S1643获得最大两点LOD值4.15(θ=0.05);用GENEHUNTER软件在D12S1643获得最大两点HLOD值3.76(α=0.77);在D12S1631最大多点HLOD值3.90(α=1.0)。其他多个标记的结果也支持连锁。非参数连锁分析同样给出了支持连锁的证据:在D12S1643的两点NPL值4.26(P=0.00169);在D12S1631的多点NPL值4.75(P=0.00119),D12S1687的多点NPL值4.33(P=0.00161)。 本研究表明,在12号染色体12p12-q13区域可能存在一个精神分裂症的易感基因位点。
【学位授予单位】:中南大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:R542.2

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