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《中南大学》 2007年
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DNA甲基化对金属基质蛋白酶-9基因功能的影响及其和动脉粥样硬化的关系研究

刘振江  
【摘要】: 背景: 目前,动脉粥样硬化被认为是以血脂紊乱为基础、慢性进展并可发生急性改变的炎症性疾病。金属基质蛋白酶—9(matrix metalloproteinases—9,MMP-9)作为一种重要的炎症介质和细胞外基质代谢酶,一直被认为是促进动脉粥样硬化病情发生发展中的重要因素之一。但是新近的研究发现MMP-9在动脉粥样硬化的发病机制中具有保护和破坏的双重作用:正常情况下MMP-9发挥多种生理作用,并在机体复杂的调节系统作用下保持适当的活性,从而维持血管壁重要成分的生成和降解的平衡,参与动脉管壁的正向重塑,并代偿粥样硬化造成的管腔狭窄;诱导平滑肌细胞迁移参与动脉管壁受损后的修复,有报道通过基因敲除完全抑制MMP-9的作用后反而导致斑块体积增加和不稳定。而当某些致病因素导致其表达分泌的调节机制失衡,MMP-9异常高表达或活性增强时,则会导致动脉粥样硬化病变进展和恶化。同时有报道认为MMP-9在动脉粥样硬化发病中全程表达并随患者年龄增加而逐渐表达增加,并认为和年龄相关的MMP-9异常升高可能是动脉粥样硬化在老年患者中加重的机制之一。既往的研究已经发现多种炎症信号通路参与MMP-9的分泌调节,这些外源性刺激信号作用于MMP-9的基因可以诱导MMP-9在短时间内迅速的高表达,这可能是急性冠脉综合征的发病机制之一,但不足以解释MMP-9活性随年龄增加的原因。这提示可能存在某种能促进MMP-9长期异常高表达的调控机制,与之相关的调控机制最常见的有基因突变、基因多态性和基因的表观遗传学修饰等3种类型。其中DNA甲基化作为表观遗传学修饰的重要机制之一,在机体生长发育、衰老、X染色体失活、肿瘤的发生转移等相关的基因功能调控中发挥重要作用,近年的自身免疫学方面研究提供了其很有可能参与MMP-9异常分泌表达的线索。但是DNA甲基化是否参与动脉粥样硬化发病过程中MMP-9的异常表达还不清楚。开展相关方面的探索有望为动脉粥样硬化防治开辟新的研究途径。 目的: 观察在正常人和动脉粥样硬化患者中,MMP-9的基因启动子区域是否存在年龄相关的低甲基化现象,以及MMP-9的血浆浓度升高是否和年龄相关,并进一步研究三者之间的相关性。在体外培养的单核巨噬细胞中观察不同DNA甲基化状态下ox-LDL诱导MMP-9表达的差异,从而探讨DNA甲基化是否参与年龄和血脂紊乱导致MMP-9的异常表达和分泌机制,寻找年龄、血脂紊乱和动脉粥样硬化发病机制之间新的联系途径。 方法: 采用横断面研究方法,分别收集39位不同年龄段正常体检志愿者、52例动脉粥样硬化患者(包括稳定性心绞痛、急性心肌梗死患者)外周血,采用ELISA方法测定外周血中MMP-9的浓度;并从外周血白细胞中提取基因组DNA,采用甲基化特异的PCR和亚硫酸氢钠处理后测序相结合的方法检测MMP-9基因启动子区域甲基化水平,并对结果进行统计分析,比较不同组间是否存在差异,以及年龄和基因甲基化水平、MMP-9的血浆浓度是否存在相关。体外培养单核细胞,在部分细胞培养中添加DNA甲基化抑制剂5-脱氧杂氮胞苷,然后分别给予ox-LDL刺激干预后收集细胞培养上清液用ELISA检测MMP-9的浓度,酶原电泳法测定MMP-9酶的活性,RT-PCR检测MMP-9mRNA的表达情况,并对检测结果进行统计分析。 结果: 动脉粥样硬化患者MMP-9基因启动子区域CpG位点的DNA甲基化平均密度低于同龄正常对照组,而MMP-9血浆浓度高于对照组。在稳定性心绞疼患者组中,年龄和MMP-9的DNA甲基化水平呈负相关、和血浆MMP-9浓度呈正相关,而在急性心肌梗死患者和正常人中未发现相关性。外周血单核巨噬细胞培养后给予单独给予5-脱氧杂氮胞苷干预其MMP-9表达轻度升高,无剂量依赖性;给予ox-LDL和5-脱氧杂氮胞苷联合干预刺激巨噬细胞较单独ox-LDL或5-脱氧杂氮胞苷干预,其MMP-9表达水平升高更加明显,并和ox-LDL干预浓度相关。 结论: 1.动脉粥样硬化患者单核巨噬细胞的MMP-9基因DNA甲基化水平降低,并和MMP-9血浆浓度升高相一致,提示DNA甲基化参与MMP-9基因表达调控。 2.在稳定的动脉粥样硬化患者血浆MMP-9浓度和年龄相关,随年龄增加而轻度增加。动脉粥样硬化患者年龄相关的MMP-9浓度的升高和其基因的低甲基化有关。 3.DNA甲基化抑制剂5-脱氧杂氮胞苷能促进体外培养的单核巨噬细胞表达MMP-9,并和ox-LDL具有协同促进作用,提示DNA低甲基化和血脂紊乱共同参与动脉粥样硬化中的炎症机制。 背景: 金属基质蛋白酶—9(matrix metalloproteinases—9,MMP-9)一直被认为是动脉粥样硬化发病中的一种重要炎症介质,并认为其主要起到促进动脉粥样硬化病情发展的作用。但是新近的研究表明其在动脉粥样硬化发病的过程中可能发挥了保护代偿和破坏的双重作用。MMP-9出现致动脉粥样硬化的作用和其在体内的表达水平异常升高有关,而且有证据显示在动脉粥样硬化患者中MMP-9水平升高与年龄相关,但是其机制不详。最近的表观遗传学的研究发现DNA甲基化参与基因功能的调节,尤其是伴随衰老出现的基因启动子区域的低甲基化会导致某些基因的异常高表达。对肿瘤和自身免疫疾病患者的研究表明MMP-9的基因启动子区域存在年龄相关的低甲基化现象,并且可能导致年龄相关的MMP-9的高表达机制,但是在动脉粥样硬化患者中还没有此方面的研究报道。 目的: 观察在正常人和动脉粥样硬化患者中,MMP-9的基因启动子区域是否存在年龄相关的低甲基化现象,以及MMP-9的血浆浓度升高是否和年龄相关,并进一步研究三者之间的相关性。 方法: 横断面研究急性心肌梗死和稳定性心绞痛患者共52例和正常对照39例,采用酶联免疫吸附方法测定动脉粥样硬化患者和正常人中的血浆MMP-9浓度;采用甲基化特异的聚合酶链反应结合DNA序列分析检测MMP-9基因启动子区域的甲基化状态。采用统计学分析年龄、血浆MMP-9浓度和MMP-9基因启动子区域的甲基化密度之间的关系。 结果: 1.22例正常老年体检组和17例中青年正常体检组比较,MMP-9血浆浓度(0.41±0.4vs0.2±0.1,P>0.05)和基因启动子区域CpG位点的平均甲基化密度没有显著差异(40.4±6.6%vs42.3±5.2%,P=0.23);每个CpG位点的甲基化程度分别比较也未见显著差异(P均小于0.05)。 2.稳定性心绞痛组患者的DNA甲基化密度平均值显著降低(36.1±2.5%vs42.3±5.2%,P<0.05),5个位点中有1364、1426、1755和1765处4个位点的甲基化程度降低;在急性心肌梗死组,DNA甲基化密度平均值同样显著降低(25.6±4.7%vs42.3±5.2%,P<0.05)。检测5个位点中同样有4个位点的甲基化程度降低。1364和1426位点的甲基化密度降低幅度更加明显。和同龄正常对照组相比,冠心病患者血浆MMP-9浓度明显升高,稳定性心绞痛和急性心肌梗死组患者均高于对照组(P<0.05)。 3.在稳定性心绞痛组,年龄和平均甲基化密度呈负相关(相关系数r=-0.78,P<0.05),血浆MMP-9浓度和年龄呈正相关(相关系数r=0.41,P<0.05)。在急性心肌梗死患者和正常对照组内未见到相关关系。 结论: 1.动脉粥样硬化患者MMP-9的基因启动子区域部分CpG位点甲基化水平降低,并和患者血浆MMP-9的浓度升高一致,提示DNA甲基化可能参与动脉粥样硬化中金属基质蛋白酶的表达调节。 2.动脉粥样硬化患者MMP-9的基因启动子区域部分CpG位点甲基化水平降低和年龄负相关,这可能是动脉粥样硬化患者血浆MMP-9随年龄增加的机制。 背景:动脉粥样硬化发病机制中,MMP-9发挥着重要的作用。而最近的研究改变了MMP-9主要起促进动脉粥样硬化病情发展的观点,而是认为MMP-9在动脉粥样硬化发病过程中存在保护和破坏的双重作用,其发挥何种作用的核心环节是机体对其基因的表达调控和活性的调节。在体外的研究发现,氧化的低密度脂蛋白会促进单核细胞表达MMP-9增加。近来的研究证据表明在动脉粥样硬化的发病过程中除了外源性刺激因素的作用外,MMP-9基因本身的表观遗传学改变可能同样发挥重要作用。其中DNA甲基化修饰是近年来发现的表观遗传学的重要修饰途径,很可能参与该调节途径。目前血脂紊乱对不同DNA甲基化状态下MMP-9基因的功能以及表达水平还不清楚。为明确不同的甲基化修饰状态是否对单核细胞表达MMP-9及其对ox—LDL的刺激的反应是否不同,本研究中直接分离正常人外周血单核细胞并进行体外培养,给以DNA甲基转移酶抑制剂5—脱氧杂氮胞苷处理培养细胞,分别给以ox-LDL刺激,旨在观察不同甲基化状态下ox-LDL刺激单核细胞对其MMP-9表达的影响,以明确MMP-9低甲基化状态是否会进一步促进单核细胞表达MMP-9。 目的:观察DNA甲基化抑制剂5-脱氧杂氮胞苷对单核细胞表达MMP-9mRNA和酶水平的影响,并联合ox-LDL干预细胞明确DNA甲基化状态不同,MMP-9基因对ox-LDL刺激的反应是否存在差异。 方法:分离正常人外周单核细胞,培养至细胞转为巨噬细胞后首先给予不同浓度的5-脱氧杂氮胞苷干预24小时,然后分别加入不同浓度的ox-LDL刺激。留取细胞培养上清液测定MMP-9浓度,酶原电泳测定MMP-9活性,逆转录聚合酶链方法反应(RT-PCR)方法测定单核细胞MMP-9RNA表达的水平。 结果:体外实验证实给予DNA甲基化抑制剂5-脱氧杂氮胞苷干预后,和空白对照相比,培养的单核巨噬细胞表达MMP-9mRNA表达增加,但是不存在明显的剂量效应关系(0.5μmol/L:0.82±0.06vs0.12±0.05,P<0.05:0.75μmol/L:0.88±0.08vs0.12±0.05,P<0.05)。在给予5-脱氧杂氮胞苷抑制DNA甲基化后,ox-LDL刺激单核巨噬细胞表达MMP-9的效应进一步增加(0.52±0.06vs0.42±0.04,P<0.05),ox-LDL本身的剂量效应关系仍然存在。培养上清液中的MMP-9浓度和活性随MMP-9mRNA的表达一致。 结论:DNA甲基化抑制剂5-脱氧杂氮胞苷促进单核巨噬细胞表达MMP-9,并且和ox-LDL具有协同效应,说明DNA甲基化参与血脂异常促进炎症因子分泌的机制。但是5-脱氧杂氮胞的作用没有明显的剂量效应依赖性,关于DNA甲基化抑制剂影响单核巨噬细胞的高表达MMP-9的机制需要进一步研究。
【学位授予单位】:中南大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:R543.5

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