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《中南大学》 2007年
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抗骨桥蛋白抗体治疗乳腺癌骨转移的实验研究

何英  
【摘要】: Paget在肿瘤的“种子与土壤学说”中定义的“种子”(具有转移能力的肿瘤细胞)只有在微环境条件适合于它生长的特定的器官或组织中才能生长,形成转移病灶。骨骼是肿瘤转移的好发部位,骨桥蛋白(Osteopontin,OPN)作为基质蛋白与肿瘤转移有特殊亲和性有密切关系。骨桥蛋白诱导乳腺上皮细胞迁移和侵袭。既往研究表明骨桥蛋白在大肠癌,胃癌,乳腺癌,前列腺癌,肝癌,肺癌,恶性黑色素瘤等恶性肿瘤组织中高表达,而且骨桥蛋白水平与肿瘤转移情况呈正相关性。设计针对骨桥蛋白或其受体的干预,是防治肿瘤转移的潜在靶点。该蛋白也是肿瘤远处转移和预后的可能预测分子。 第一章骨桥蛋白在乳腺癌中的表达及转移相关性研究 目的明确骨桥蛋白在乳腺癌组织中的表达情况,分析其与乳腺癌远处转移的关系,探索建立数学模型预测乳腺癌转移的可行性。 方法根据临床随访资料,将研究对象共分4组:A组(乳腺癌远处转移组40例),B组(乳腺癌无远处转移组30例),C组(乳腺纤维瘤16例),D组(正常乳腺组织9例)。每组标本均采用免疫组化S-P法,检测不同乳腺组织中骨桥蛋白表达差异,单因素分析骨桥蛋白表达与乳腺癌远处转移的关系,并进一步利用Logistic多因素回归模型分析乳腺癌远处转移相关因素,建立数学预测模型。分别收集无远处转移乳腺癌组织、骨转移乳腺癌组织和腋窝转移淋巴结组织新鲜标本,并取癌旁5cm正常乳腺组织为对照,采用RT-PCR法检测以上不同组织中骨桥蛋白mRNA表达,并比较各组骨桥蛋白mRNA表达差异。结果A组骨桥蛋白表达阳性率为85%,B组骨桥蛋白表达阳性率为56.7%,全部乳腺癌病例骨桥蛋白阳性表达率为72.9%(51/70),其中高表达者26例(37.1%);C组和D组骨桥蛋白表达的阳性率分别为18.8%和33.3%,均无高表达病例;乳腺癌组织骨桥蛋白表达阳性率与正常乳腺组织和乳腺纤维瘤组织相比差异显著(P值<0.01)。乳腺癌转移组中骨桥蛋白表达阳性率(85.0%)高于无转移组的骨桥蛋白表达阳性率(56.7%),二者差异显著(P值<0.05)。采用Logistic多因素回归分析筛选出规范治疗、ER表达、腋窝淋巴结转移情况和TNM分期4项远处转移相关因素。由此建立Logistic回归方程,其结果显示模型的敏感度和特异性分别为72.5%和70.0%,总正确率为71.4%。骨桥蛋白mRNA在骨转移乳腺癌组织中与在转移淋巴结组织中均为高表达,两者表达量无明显差异;无骨转移乳腺癌组织中表达量则低于前两者;乳腺癌癌旁组织中骨桥蛋白mRNA表达微量;正常乳腺组织中几乎无骨桥蛋白mRNA表达。 结论骨桥蛋白在乳腺癌组织中呈高表达,明显高于正常乳腺组织及乳腺纤维瘤组织,提示可作为乳腺癌治疗靶标。单因素分析结果显示骨桥蛋白与乳腺癌远处转移呈正相关,而Logistic多因素回归分析骨桥蛋白未纳入影响乳腺癌远处转移的独立因素,提示骨桥蛋白可能与多基因共同作用影响乳腺癌转移。 第二章骨桥蛋白对高转移潜能人乳腺癌细胞系MDA-MB-231生物学性质的影响 目的研究抗骨桥蛋白特异性抗体对乳腺癌高转移细胞株生物学行为的影响。 方法以体外建系的乳腺癌细胞株MDA-MB-231为研究对象,采用RT-PCR法和Western blotting法分别检测骨桥蛋白mRNA和蛋白表达水平,并以乳腺癌细胞株MCF-7作对照。抗骨桥蛋白特异性抗体作用于高转移乳腺癌细胞株MDA-MB-231,通过剂量-效应曲线和细胞生长曲线的绘制以及平板克隆形成实验检测其生长抑制作用;细胞划痕实验和Transwell体外侵袭实验检测其对细胞迁移和侵袭的影响;MTT药物敏感实验检测其联合化疗药物阿霉素抑制乳腺癌细胞生长的协同作用。 结果RT-PCR法和Western blotting法证实乳腺癌细胞MDA-MB-231中骨桥蛋白mRNA和蛋白表达较乳腺癌细胞MCF-7表达量高,差异显著。剂量-效应曲线表明抗骨桥蛋白特异性抗体抑制细胞生长的效应随其浓度增大而增加,呈剂量依赖性。乳腺癌细胞MDA-MB-231细胞生长曲线表明,抗骨桥蛋白特异性抗体可影响细胞生长,MDA-MB-231细胞生长速度变慢,细胞倍增时间延长。平板克隆形成实验显示抗骨桥蛋白特异性抗体作用组癌细胞克隆形成数目减少。细胞划痕实验结果显示抗骨桥蛋白特异性抗体作用组癌细胞迁移能力明显减弱。Transwell体外侵袭实验结果显示抗骨桥蛋白特异性抗体作用组癌细胞穿膜数目减少。在0.1-1μg/ml浓度范围内,阿霉素与抗骨桥蛋白特异性抗体协同抑制乳腺癌细胞的增殖,其IC50是阿霉素单独使用时的52%。 结论MDA-MB-231细胞中骨桥蛋白mRNA和蛋白表达均较MCF-7细胞表达量高。细胞生长曲线和平板克隆形成实验均显示抗骨桥蛋白特异性抗体可抑制乳腺癌细胞生长,而剂量-效应曲线则显示该抑制作用具有剂量依赖性。细胞划痕实验和Transwell体外侵袭实验结果均说明抗骨桥蛋白特异性抗体有抗乳腺癌细胞侵袭转移的作用。阿霉素与抗骨桥蛋白特异性抗体联合应用具有协同抑制作用。 第三章乳腺癌骨转移动物模型的建立及针对骨桥蛋白的抗转移治疗作用的研究 目的探讨抗骨桥蛋白特异性抗体在乳腺癌骨转移动物模型中的治疗作用。 方法选用BALB/C-nu/nu雌性裸鼠共24只,均以左心室注射乳腺癌细胞MDA-MB-231建立乳腺癌骨转移动物模型,根据造模后皮下注射药物差异随机分为4组:A组(抗骨桥蛋白抗体高剂量组),B组(抗骨桥蛋白抗体低剂量组),C组(非特异性抗体组)和D组(生理盐水对照组)。每日观察裸鼠活力、体重等一般情况。分别于第3周末和第5周末X线照片检测四肢骨骼变化,第5周末裸鼠处死后对四肢长骨组织进行病理组织学检查,采用免疫组化法检测MMP-2和MMP-9表达情况。 结果造模后72小时内裸鼠体重略有下降,72小时后均恢复,直至术后25天,对照组及非特异抗体治疗组部分裸鼠出现体重下降、消瘦、行动迟缓,抗骨桥蛋白抗体治疗组则没有该类现象出现。X线照片检查异常发现包括:骨皮质缺损,斑点筛孔样骨质破坏,虫蚀样破坏,大片骨质破坏,骨膜反应,周围软组织肿胀和病理性骨折等。与对照组及非特异抗体治疗组相比,抗骨桥蛋白抗体治疗组X线照片结果显示四肢长骨改变出现晚而病变轻。同时在裸鼠处死后进行病理组织学检查进一步诊断乳腺癌骨转移,除外早期死亡等原因而造模失败的裸鼠,C组和D组所有裸鼠均发生骨转移(4/4和5/5),而经抗骨桥蛋白特异性抗体处理的裸鼠骨转移发生率明显下降,B组和A组骨转移发生率分别为33.3%(2/6)和20.0%(1/5)。A、B组与C、D组相比,MMP-2和MMP-9的表达降低,有显著差异。 结论成功建立乳腺癌骨转移动物模型。抗骨桥蛋白特异性抗体治疗与生理盐水治疗或非特异性抗体治疗相比,可明显减低乳腺癌细胞MDA-MB-231骨转移发生率,降低MMP-2和MMP-9表达。
【学位授予单位】:中南大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:R737.9

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