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《中南大学》 2006年
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表阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯磁性纳米粒的研制及用于肝癌靶向治疗的实验研究

吕琳  
【摘要】: 大多数原发性肝癌被发现时已属晚期,能够手术切除的约10~45%。因此,辅助化疗在肝癌的治疗中占有重要地位。但化疗药物因对癌细胞和人体健康细胞的非特异性,使其在杀伤癌细胞的同时,产生全身严重的毒副作用。如何增加靶器官浓度,减少非靶器官的浓度而尽量减少毒副作用,已成为临床抗癌药物应用的一个热点和难点。载体系统的靶向定位给药为解决这一难题提供了可能。纳米药物输送载体能缓释药物、延长药物作用时间,载体的靶向性使药物浓集于靶器官,从而降低用药量,避免或减轻毒副作用,尤其针对毒性较大及治疗范围狭窄的药物,如表阿霉素(Epirubicin,EPI)。表阿霉素的抗肿瘤活性优于阿霉素,其毒性较阿霉素略轻,主要心脏毒性。近年来纳米技术在医药方面的广泛运用,设计和制备了各种载阿霉素的载体。聚氰基丙烯酸烷基酯(poly-alkylcyanoacrylates,PACAs)被公认为是最具前景的聚合物胶态药物传输系统之一,其显著特点是组织靶向和可增强药物细胞内穿透性的能力。 卫生部纳米生物技术重点实验室已成功制备了表阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯(poly-butylcyanoacrylate,PBCA)纳米粒,经过实验证实,聚氰基丙烯酸正丁酯具有较高的稳定性,可降解性,无毒性和良好的肝靶向性等诸多优点。在此基础上,本实验拟制备以氧化铁(Fe_3O_4)为磁性材料、以聚氰基丙烯酸正丁酯(PBCA)为载体、以表阿霉素(EPI)为靶向药物的磁性纳米载药系统用于肝癌的靶向治疗,并对该磁性纳米载药系统进行一系列相关研究。 本研究的实验内容分为四个部分进行: 一表阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯磁性纳米粒的制备和表征 1.本实验采用化学沉淀法制备了具有超顺磁性的Fe_3O_4纳米粒,其粒径大小为15.2±4.6nm,经柠檬酸钠修饰呈稳定的悬浮分散,可以长期保存。 2.以Fe_3O_4纳米粒为核心,采用反相微乳液界面聚合法合成的磁性聚合物纳米粒(未载药),粒径大小均一,为135.0±15.6nm,稳定性好。 3.以Fe_3O_4纳米粒为核心,制备了具有核-壳结构的表阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯磁纳米粒(EPI-PBCA-MNPS)(载药),其平均粒径是152.0±28.5nm,平均包封率为81.30±15.20%,平均载药量为14.65±2.05%,稳定性较好;载药磁纳米粒的胶体溶液饱和磁化强度为0.35KA·m~(-1),可以用于进一步的动物实验。 二表阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯磁性纳米粒在大鼠体内的靶向分布研究 表阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯磁性纳米粒具有良好的磁响应性,静脉注射后外加磁场能够提高表阿霉素在肝脏特定部位聚集的能力,并降低表阿霉素在肝外脏器蓄积的程度。 三表阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯磁性纳米粒的急性毒理实验 1.EPI-PBCA-MNPS是EPI的良好改进型药物,进入体内后具有主动和被动的双重靶向作用,并具有纳米药物的缓释特性,能够在局部持续稳定给药。 2.EPI-PBCA-MNPS富集于靶器官肝脏,使局部药物浓度增高发挥最大治疗效应,降低了心、肺、肾和胃肠道的药物浓度,减轻了对这些器官的毒副作用,增大了药物的安全给药范围。 3.EPI-PBCA-MNPS可致血常规和肝肾功能等指标发生异常,但相对EPI明显减轻。 四表阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯磁性纳米粒靶向治疗裸鼠移植性肝癌的疗效观察 EPI-PBCA-MNPS胶体溶液在外加磁场的作用下对裸鼠人肝癌模型的靶向治疗结果表明,在肿瘤部位施加5000Gs的磁场,静脉给药3次可获得明显的抑瘤效果,其瘤重抑制率为88.82%,体积抑制率为96.26%。病理照片也证实这一结果。
【学位授予单位】:中南大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2006
【分类号】:R735.7

【引证文献】
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【同被引文献】
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