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《中南大学》 2006年
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人参皂苷Rh2诱导HL-60细胞凋亡的信号转导机理

李罗丝  
【摘要】: 人参皂苷G-Rh2系人参中提取的达玛烷二醇型皂苷为人参中具有显著抗癌药理活性的皂苷成分。许多研究证实G-Rh2具有广谱抗肿瘤的药理活性,但其抗肿瘤作用信号转导调控机理,特别是G-Rh2非器官特异性抗肿瘤作用机理仍不甚清楚。 为深入研究G-Rh2抑瘤作用的信号转导通路和分子调控网络,本研究以肿瘤细胞凋亡与分化诱导剂筛选的理想模型—人早幼粒白血病HL-60细胞为研究对象,运用cDNA寡核苷酸微阵列芯片并结合RT-PCR与Western blot等技术,从转录和翻译水平,探讨G-Rh2诱导HL-60细胞凋亡的信号转导机理,并为G-Rh2非器官特异性抗肿瘤作用提供新的线索与依据。 结果显示,G-Rh2呈浓度依赖性抑制HL-60细胞增殖、诱导其凋亡,同时阻滞细胞周期于G1期;25μmol/L G-Rh2(IC50)处理HL-60细胞48 h后,480个肿瘤相关基因寡核苷酸微阵列分析显示,76个基因表达发生明显改变。其中16个基因表达上调,60个基因表达下调。G-Rh2诱导表达上调最明显的为肿瘤坏死因子TNFα,是对照组的9倍。运用GenMAPP软件对上述差异表达基因进行信号转导通路分析,发现TNFα过表达介导的细胞凋亡通路与G-Rh2对HL-60细胞凋亡的诱导的表型改变一致;RT-PCR和Western blotting分析显示,TNFα在G-Rh2处理的HL-60细胞中呈时间依赖性表达上调;TNFα的抗体中和实验证实,G-Rh2诱导的TNFα高表达,通过自分泌的形式抑制HL-60细胞增殖;0.5 mg/L TNFα特异中和抗体能显著拮抗G-Rh2诱导的HL-60细胞凋亡效应,进一步证实,TNFα过表达在介导人参皂苷Rh2诱导HL-60细胞凋亡中起关键作用;用Western blotting分析TNFα蛋白在多肿瘤细胞系中的表达,G-Rh2均能明显诱导HL-60细胞、慢粒白血病K562细胞、肺癌A549细胞及乳腺癌MCF7细胞中TNFα过表达,TNFα可能为人参皂苷Rh2非器官特异性抗肿瘤效应的关键药靶蛋白。 本研究结果表明,G-Rh2能显著抑制人早幼粒白血病HL-60细胞增殖,引起HL-60细胞G1期阻滞,并诱导凋亡;G-Rh2诱导的基因表达谱的改变主要涉及HL-60细胞G1期调控,细胞分化和凋亡,且基因表达谱的变化与肿瘤细胞表型的改变基本一致;TNFα信号通路系介导人参皂苷Rh2诱导HL-60细胞凋亡的主要信号转导途经之一,人参皂苷Rh2诱导性过表达的TNFα可能是人参皂苷Rh2发挥其广谱抗肿瘤作用主要药靶蛋白与信号转导分子。
【学位授予单位】:中南大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2006
【分类号】:R285.5

【参考文献】
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