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《中南大学》 2009年
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SLC22A1和SLC21A6遗传多态性对口服降糖药药代动力学和药效学的影响

冀玮  
【摘要】: 糖尿病作为困扰人类身心健康的一类重大疾病,已成为全球性的公共卫生问题。世界卫生组织指出,2025年全世界将出现3.8亿名糖尿病患者。在我国糖尿病发病率已达到2%,确诊的糖尿病患者已经达到4000万人,患者总数已跻身世界第二位,并以每年100万的速度递增。对于确诊的糖尿病患者,目前最有效的治疗方法就是药物降糖治疗。常见的降糖药物主要包括磺脲类降糖药、双胍类降糖药、噻唑烷二酮类降糖药、氯苯茴酸类降糖药和α-葡萄糖苷酶抑制剂类降糖药。 在上述各类降糖药物中,属于双胍类降糖药的二甲双胍(metformin)和属于氯苯茴酸类降糖药的瑞格列奈(repaglinide)是其中最为常用的两种,二甲双胍是目前全球应用最广泛的口服降糖药,据统计,服用该药的糖尿病患者人数每年高达5800万,二甲双胍在长期的临床使用过程中,疗效和安全性都很好,而且价格便宜,又能帮助那些超重的2型糖尿病患者减轻重量,因此,糖尿病治疗指南将二甲双胍推荐为2型糖尿病治疗的一线用药。瑞格列奈为新型的短效口服促胰岛素分泌降糖药,通过促进胰腺β细胞的胰岛素分泌,降低血糖水平,其作用机理是通过β细胞膜上的特定位点结合,关闭细胞膜上ATP依赖性钾通道,使β细胞去极化,导致其钙通道开放,钙的内流增加,从而促使胰岛素分泌。瑞格列奈可以改善2型糖尿病患者的血糖控制水平,可灵活根据进餐时间和进餐次数调整药量,糖尿病患者的依从性较好,通过模仿生理性胰岛素的分泌,可以有规律地控制全日平均血糖水平,避免餐后高血糖和低血糖后反应性高血糖,对糖尿病的远期控制和减缓并发症的发生,降低病死率,提高患者的生存质量有积极的意义。在临床使用中,瑞格列奈和二甲双胍这两种药物往往被合用,几项大样本多中心临床试验的结果均表明与各自单独使用相比,二者合用对控制血糖有协同作用。 多项研究表明二甲双胍和瑞格列奈在临床使用中均存在着较为明显的药物代谢和药物反应的个体间差异,产生这种差异的原因有许多,包括性别、年龄、体重、疾病状况在内的多种因素都可导致其出现,但近20多年来的遗传药理学研究结果表明其中最重要、最根本的因素是遗传因素,即药物代谢酶、转运体和受体(药物作用靶点)的基因多态性导致了其编码蛋白的功能改变,进一步使血药浓度和药物敏感性显著不同。与药物代谢酶、药物受体的基因多态性相比,药物转运体的基因多态性是造成二甲双胍与瑞格列奈药物反应个体差异更重要的因素。 在常见的影响药物处置的转运体中,负责二甲双胍体内转运的主要是有机阳离子转运体1(OCT1),负责瑞格列奈体内转运的主要是有机阴离子转运多肽1B1(OATP1B1,又名LST1,OATP-C,OATP2)。OCT1和OATP1B1均是分布于肝细胞基底膜上的转运蛋白,负责将药物由肝外转运至肝细胞内,其编码基因分别为SLC22A1和SLC21A6。SLC22A1和SLC21A6均具有遗传多态性,这些多态性往往导致其编码的转运体的功能出现异常,进而导致其对底物的转运作用发生改变。目前已知,SLC21A6的A388G点突变和T521C点突变分别导致蛋白第130位和174位氨基酸残基产生Asn→Asp和Val→Ala替代,形成~*1b(Asn130Asp),~*5(Val174Ala)和~*15单倍型(A388G and T521C,Asn130Asp and Val174Ala)三种突变型,这几种遗传多态性对包括瑞格列奈在内的多种药物的药代动力学和药效学参数具有显著影响。针对SLC22A1的遗传药理学研究进行的相对较晚,近年来随着对大样本SLC22A1全基因测序,逐渐在亚洲人群中发现了一系列特异性的突变,其中C848T点突变、C859G点突变和C1022T点突变分别导致蛋白第283位、第287位和第341位的氨基酸残基发生Pro→Leu、Arg→Gly和Pro→Leu替代,形成的突变基因型可导致编码的OCT1的转运功能发生改变,这几个突变在中国人群中的发生频率及其在体的功能意义还有待于进一步的研究。 目前已知药物转运体的遗传多态性除可以直接影响被转运药物的药代动力学和药效学过程外,还可对经由药物转运体发生的药物相互作用产生影响,并进一步影响被转运药物的药代动力学和药效学过程。连续剂量的利福平对OATP1B1具有诱导活性,与其底物瑞格列奈联合用药时可产生药代动力学和药效学的相互作用,且这种相互作用与SLC21A6的基因型显著相关,瑞格列奈与利福平经OATP1B1诱导产生的药物相互作用已写入瑞格列奈的说明书,在临床上得到广泛重视。但另有研究表明利福平同时也是OATP1B1的转运底物,因此单剂量的利福平是否会通过与瑞格列奈竞争性结合OATP1B1发生抑制性的药物相互作用,以及这种相互作用与SLC21A6的基因型是否存在相关性,还有待于进一步研究。利福平是一种比较常见的药物代谢酶和药物转运体的诱导剂,除了OATP1B1,还会对CYP2C9和MDR1等药物代谢酶和药物转运体产生诱导效应,进一步导致药物相互作用的发生,目前在大鼠模型上的研究发现利福平对Oct1可产生诱导效应,因此在人体内利福平是否可以通过对OCT1产生诱导作用影响到其底物二甲双胍的药代动力学和药效学过程,以及这种药物相互作用是否与SLC22A1的基因型显著相关,还有待于进一步研究。 基于以上研究背景,本课题主要进行了如下的一系列研究:在大样本人群中调查SLC22A1常见遗传多态性在中国健康人群中的分布特征;通过严格设计的临床实验,研究上述SLC22A1常见遗传多态性对二甲双胍药代动力学和药效学的影响;通过严格设计的临床实验,研究连续剂量利福平对二甲双胍药代动力学和药效学的影响及其与SLC22A1基因多态性的相关性;通过严格设计的临床实验,研究单剂量利福平对瑞格列奈药代动力学和药效学的影响及其与SLC21A6基因多态性的相关性。通过进行上述研究,可为临床实施糖尿病的基因导向性个体化用药治疗提供指导。 此外,进行上述研究和开展与此相关的糖尿病基因导向型个体化药物治疗均需对SLC22A1和SLC21A6等药物相关基因的基因型进行检测,目前对基因型进行检测的方法有很多,最常用的有聚合酶链式反应—限制性片段长度多态性分析(PCR—RFLP法)、序列特异性PCR、手工或自动测序等方法,这些方法不仅操作繁琐、检测周期长、无法做到高通量,而且影响检测结果的因素众多,不易控制,在科研和临床检测中均存在着较大的局限性,基因芯片技术与这些技术相比较,具有体积小、重量轻、成本低,便于携带,防污染,分析过程高通量、高度自动化和速度快,所需样品和试剂少等诸多优点,但传统的SSOP芯片技术无法克服芯片检测时的非特异性杂交问题,基于此,本课题也进行了这方面的研究,旨在开发一种可对SLC22A1和SLC21A6等糖尿病药物治疗相关基因的基因型进行准确、快速和高通量检测的芯片试剂盒。 本课题的主要研究结果如下: 1、查明了中国健康人群SLC22A1的C848T、C859G和C1022T三个基因突变的发生频率,C848T和C1022T的发生频率分别为0.8%与11.8%,C859G在中国健康人群中没有分布。 2、SLC22A1的C848T和C1022T两种基因多态性均可显著影响到二甲双胍在人体内的药代动力学和药效学过程。 3、连续剂量的利福平可对二甲双胍经由OCT1的转运产生诱导效应并进一步影响到其药代动力学和药效学过程,这一药物相互作用与SLC22A1 1022 C>T的基因多态性存在一定的相关性。 4、单剂量利福平可对瑞格列奈经由OATP1B1的转运产生抑制效应并进一步影响到其药代动力学和药效学过程,这一药物相互作用与SLC21A6*5(SLC21A6 521T>C)的基因多态性存在显著的相关性。 5、建立了一种基于等位基因特异性扩增的双探针基因突变芯片检测方法并开发了一种用于对SLC22A1和SLC21A6等糖尿病药物治疗相关基因进行基因分型的芯片试剂盒。 综上所述,本课题首次查明了药物转运体OCT1的编码基因SLC22A1在中国健康人群中的常见基因突变的发生频率,并在人体水平进一步研究了这些基因突变对二甲双胍药代动力学过程和降糖效果的影响,首次在人体水平证实了多剂量利福平对药物转运体OCT1的诱导效应和单剂量利福平对药物转运体OATP1B1的抑制效应及其与SLC22A1和SLC21A6基因多态性的关系,首次建立了一种克服了目前基因检测领域若干常见问题的“基于等位基因特异性扩增的双探针基因突变芯片检测方法”并开发出相应的用于糖尿病药物相关基因检测的试剂盒。本课题的上述成果为临床合理使用二甲双胍和瑞格列奈等降糖药物,避免潜在的药物相互作用提供了实验依据、理论指导和实用的工具。
【学位授予单位】:中南大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2009
【分类号】:R96

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