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《中南大学》 2009年
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类风湿关节炎患者的HLA-DR4表型和TNFα-308、TNFRII+196多态性的作用研究

李芬  
【摘要】: 背景:类风湿关节炎(RA)是一种病因不明的自身免疫性疾病,遗传、免疫分子调节在发病机制上起着主要作用。研究认为具有特定的HLA抗原者(如HLA-DR_4),当受到外界刺激或发生自身改变时,HLA的抗原决定簇发生了改变,借助共同表位和基因剂量效应,使具有HLA的有核细胞成为免疫活化的靶子,产生T细胞激活及一系列免疫介质如细胞因子的释放,导致RA发生。本研究试图进一步探索HLA-DR_4表型与细胞因子肿瘤坏死因子(TNF-α)及其受体(TNFRII)的单核甘酸多态性(SNP)的相互作用在RA的发病中的影响。 目的:通过对RA患者HLA-DR_4表型和TNFα-308、TNFRⅡ+196的多态性之间相互作用的研究,探讨基因对RA患病风险、基因对相应的细胞因子浓度和临床病情指标的影响,从而进一步探索3个基因在RA发病中的作用。 方法:确定112例RA患者和129例健康对照者为研究对象,首先抽提外周血白细胞的基因组DNA,然后用PCR-SSP检测HLA-DR_4表型和PCR-RFLP检测TNFα的-308位点和TNFRⅡ的+196位点的多态性,采用ELISA检测外周血清TNF-α、sTNFRⅡ浓度,最后收集临床病情指标资料(包括性别、年龄、病程、休息痛VAS评分、压痛关节数、肿胀关节数、握力、晨僵时间、ESR、CRP、RF、关节功能、x线分期)进行分析。 结果: (1) HLA-DR_4表型在RA患者组(50%)与健康者组(26.36%)阳性率的差异有明显的统计学意义(P=0.000),HLA-DR_4(+)使得患者发生RA的风险较健康者升高了2.794倍(95%CI:1.630-4.790),性别的分层分析发现HLA-DR_4(+)使得女性患者发生RA的风险升高了3.556倍(95%CI:1.811-6.979)。 (2) RA患者组与健康者组的TNFα-308等位基因型AA/GA/GG(0/8/104 vs 2/23/104,P=0.010)、少见等位基因型(AA+GA)/GG(8/104vs 25/104,P=0.006)和等位基因A/G(8/216 vs 27/231,P=0.004)构成比的差异有明显的统计学意义,TNFα-308少见等位基因型(AA+GA)和等位基因A使得患者发生RA的风险性较健康者升高3.125倍(95%CI:1.347-7.248)和3.156倍(95%CI:1.403-7.097)。性别的分层分析发现RA男患者组与男健康者组的TNFα-308等位基因型AA/GA/GG(0/2/34 vs 1/12/32,P=0.015)、少见等位基因型(AA+GA)/GG(2/34 vs13/32,P=0.007)和等位基因A/G(2/70 vs 14/76,P=0.007)构成比的差异有明显的统计学意义,TNFα-308少见等位基因型(AA+GA)和等位基因A使得男性发生RA的风险升高了6.906倍(95%CI:1.444-33.031)和6.447倍(95%CI:1.415-29.383)。 (3)RA患者组与健康者组的TNFRⅡ+196等位基因型GG/TG/TT(5/62/45 vs 9/56/64)、少见等位基因型(GG+TG)/TT(67/45 vs 65/64)、等位基因G/T(72/152 vs 74/184)构成比的差异没有明显的统计学意义,性别的分层分析发现等位基因型GG/TG/TT在女患者与女健康者之间的差异(3/49/24 vs 8/28/48,P=0.000)具有明显的统计学意义;少见等位基因型(GG+TG)/TT在女性患者与女健康者(52/24 vs 36/48,P=0.001)、男性患者与男健康者(15/21 vs 29/16,P=0.041)之间的差异具有明显的统计学意义,使得女性发生RA的风险升高2.889倍(95%CI:1.510-5.526),男性发生RA的风险降低到0.394倍(95%CI:0.160-0.970);而等位基因G/T的性别分层差异没有统计学意义。 (4)HLA-DR_4、TNFα-308组成的5种组合基因型中,HLADR_4(+)TNFα-308(GG)基因型使得患者发生RA的风险较HLADDR_4(-)TNFα-308(GG)基因型增高2.931倍(95%CI:1.642-5.233)。 (5)HLA-DR_4、TNFRⅡ+196组成的6种组合基因型中,HLA-DR_4(+)TNFRⅡ+196(TT)基因型与HLA-DR_4(+)TNFRⅡ+196(TG)基因型使得患者发生RA的风险较HLA-DR_4(-)TNFRⅡ+196(TT)基因型分别增高2.476倍(95%CI:1.120-5.473)和6.136倍(95%CI:2.548-14.775),HLA-DR_4(+)TNFRRⅡ+196(TG)基因型使得患者发生RA的风险较HLA-DR_4(-)TNFRⅡ+196(TG)基因型增高4.313倍(95%CI:1.851-10.050)。 (6) TNFα-308、TNFRⅡ+196组成的7种组合基因型中,TNFα-308(GA)TNFRⅡ+196(TT)基因型和TNFα-308(GA)TNFRⅡ+196(TG)基因型使得患者发生RA的风险较TNFα-308(GG)TNFRⅡ+196(TG)基因型分别降低到0.212倍(95%CI:0.056-0.804)和0.282倍(95%CI:0.084-0.945)。 (7) HLA-DR_4、TNFα-308、TNFRⅡ+196组成的11种组合基因型中,HLA-DR_4(+)TNFα-308(GG)TNFRⅡ+196(TT)基因型和HLA-DR_4(+)TNFα-308(GG)TNFRⅡ+1 96(TG)基因型较HLA-DR_4(-)TNFα-308(GG)TNFRⅡ+196(TT)基因型使患者发生RA的风险升高2.64倍(95%CI:1.124-6.202)和5.8倍(95%CI:2.297-14.646);HLA-DR_4(+)TNFα-308(GG)TNFRⅡ+196(TG)基因型较HLA-DR_4(-)TNFα-308(GG)TNFRⅡ+196(TG)基因型使得患者发生RA的风险性升高了4倍(95%CI:1.637-9.775)。 (8) RA患者组与健康者组的TNF-α浓度(pg/ml)的差别(34.56±21.04 vs 20.63±15.46,P=0.000)具有统计学意义。特定组合基因型的RA患者与健康者组的血清TNF-α浓度差异具有统计学意义。析因设计的方差分析发现TNFα-308基因型~*TNFRⅡ+196基因型(P=0.037)、HLA-DR_4表型~*TNFα-308基因型~*TNFRⅡ+196基因型(P=0.009)以及组别(P=0.000)、组别~*HLA-DR_4表型~*TNFα-308基因型(P=0.001)的交互作用对TNF-α浓度的影响具有统计学意义。 (9)RA患者组与健康者组之间的sTNFRⅡ浓度(ng/ml)的差别(8.544±6.29 vs 5.48±4.41,P=0.000)具有统计学意义。特定组合基因型的RA患者与健康者组的血清sTNFRⅡ浓度差异具有统计学意义。析因设计的方差分析发现组别(P=0.000)、组别~*性别~*HLA-DR_4表型(P=0.038)、组别~*TNFa-308基因型(P=0.025)、组别~*TNFα-308基因型~*TNFRⅡ+196基因型(P=0.037)的交互作用对sTNFRⅡ浓度的影响具有统计学意义。 (10)单一基因型对于RA病情的影响:HLA-DR_4(+)与HLA-DR_4(-)患者比较,发病年龄(岁)提早(42.59±14.07 vs 47.36±10.89,P=0.047),RF浓度(IU/mL)较高(471.32±435.22 vs 308.13±331.34,P=0.028)。TNFα-308的2种基因型GA/GG的患者比较没有发现有统计学意义的差异。TNFRⅡ+196的3种基因型GG/TG/TT的RA患者比较,其性别比(男/女)构成的差异(2/3 vs 13/49 vs 21/24,P=0.018)和RF浓度(IU/mL)的差异(917.00±674.77 vs 353.58±362.85 vs 380.93±365.39,P=0.008)有统计学意义。 (11)组合基因型对RA病情的影响:HLA-DR_4与TNFα-308的组合基因型中,HLA-DR_4(+)TNFα-308(GG)基因型与HLA-DR_4(-)TNFα-308(GG)基因型之间相比在发病年龄(岁)的差异(42.35±14.27vs 47.71±10.95,P=0.033)有统计学意义;而TNFRⅡ+196与其它2个基因的两两组合的基因型和3个基因组合的基因型,其间的比较只有性别构成差异的统计学意义最终保留下来。析因设计资的方差分析,发现HLA-DR_4表型(P=0.013)、TNFRⅡ+196基因型(P=0.005)、性别~*TNFRⅡ+196基因型(P=0.043)的交互作用对RF滴度的影响具有统计学意义。 结论: (1) HLA-DR_4表型(+)提高了RA患者,尤其是RA女性患者的患病风险。 (2) TNF-α基因-308位点的多态性提高了RA患者、尤其是RA男性患者的患病风险。 (3) TNFRⅡ基因+196位点的多态性与RA患者患病风险之间的关系比较复杂。 (4)特定的HLA-DR_4、TNFα-308、TNFRⅡ+196组合基因型改变了RA发生的风险:TNFα-308(GG)轻微升高、TNFRⅡ+196(TT)轻微降低和TNFRⅡ+196(TG)显著升高基于HLADR_4基础上的RA患病风险。 (5)血清TNF-α水平的差异与基因、疾病、疾病和基因二者之间的交互作用有关,而sTNFRⅡ水平的差异与疾病、疾病和性别和基因三者之间的交互作用有关。 (6)单一基因和组合基因型对于RA病情的影响仅体现在某些方面,如发病年龄、性别比构成及RF浓度的高低,而多因素的共同作用对RF滴度的差异有影响。
【学位授予单位】:中南大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2009
【分类号】:R593.22

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