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《中南大学》 2008年
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药物对映体的制备及应用研究

彭东明  
【摘要】: 手性是自然界的本质属性之一。手性技术是化学工业和制药工业中的前沿学科。尽管手性化合物的不同对映体之间在理化性质方面有许多相似的地方,但通过许多事例已经证明,手性化合物的一对对映体进入动物或人体后所产生的作用和生物效应是不尽相同的。当手性药物进入生命体内后,手性的生物体系和手性药物之间存在着识别、容纳和相互作用的过程,从而引起手性药物的不同对映异构体之间在体内的吸收、转运、代谢等药代动力学差异,对受体、酶、离子通道等药物作用靶点的结合差异,最终产生不同的治疗效果、副作用及毒性反应。本论文主要是应用高效液相色谱、液-液萃取、溶剂结晶等现代手性技术方法研究对映体的制备和分离,研究考察pH值、手性选择体浓度、有机溶剂等因素对分离性能的影响,建立手性分离数学模型。重点研究盐酸舍曲林、非那雄胺等制备过程中手性对映体的分离制备,得到了一些有益的结论。主要内容如下: 采用高效液相色谱法对非那雄胺氢化物、非那雄胺、外消旋盐酸舍曲林、顺式盐酸舍曲林四种对映体进行色谱分离和测定,该法呈良好的线性关系和重现性,相关系数都大于0.999。考察了不同因素对对映体选择性分离的影响,并结合相应的色谱分离热力学函数,对对映体拆分机理进行了深入的探讨。非那雄胺氢化物,外消旋盐酸舍曲林,顺式盐酸舍曲林3个对映体在手性固定相上的分离主要受相互作用焓控制,两对映异构体分子与手性固定相分子之间相互作用能的差异对分离的选择性起决定作用。建立高效液相色谱法分离测定氨酚曲马多片中手性药物盐酸曲马多和非手性药物对乙酰氨基酚。该方法可同时测定2组分含量。盐酸曲马多和对乙酰氨基酚分别在10.8-37.8μg·mL~(-1)和91-318.5μg·mL~(-1)的浓度范围内,峰面积与其浓度呈良好的线性关系,平均回收率和RSD分别为100.3%,0.48%;99.7%,0.40%。具有简便、快速、结果准确,适用于该复方制剂的含量及溶出度测定。 以D-扁桃酸酯为手性选择剂,研究了盐酸舍曲林顺式异构体在水相和有机相两相体系中的萃取分配行为,从分配系数、分离因子及分配自由能差-Δ(ΔG)三个方面考察pH值、手性选择体浓度、有机溶剂等因素对盐酸舍曲林顺式异构体对映体萃取性能的影响。研究具有不同取代基的D-扁桃酸衍生物手性选择体的萃取性能及手性识别规律。实验表明:D-扁桃酸酯与(1S,4S)盐酸舍曲林形成非对映体复合物的稳定性比与(1R,4R)形成的非对映体复合物大;随着D-扁桃酸酯取代烷基链长的增长,分配系数和分离因子增大;随着pH值增大,分配系数增大,而分离因子降低;同时,有机溶剂和盐的浓度也有较大影响。 根据质量守恒定律和化学平衡原理,提出了手性药物溶解平衡的基本规律。指出在药物对映体混合液达到饱和时,可用下面公式表示这一平衡关系:K=C_S/C_R,要使两种手性对映体互相分离,平衡常数必须大于或小于1。 根据质量守恒定律,对外消旋体结晶基本规律进行了研究。指出对于外消旋体结晶体系,存在C_R+βC_(R0) = C_(R0), C_S+βC_(S0)= C_(S0),其中C_R、C_S分别为体系中R-和S-对映体在溶剂中溶解平衡时的溶解度,C_(R0)和C_(S0)分别为R-和S-对映体在外消旋体中的总浓度,β定义为分配系数。同时在溶液中对映体之间存在下述平衡关系,分配常数为K_R、K_S,K_R= C_R /C_(R0), K_S = C_S /C_(SO)。 对映体过量可用下面公式表示, 研究了有机溶剂(如乙酸乙酯、乙酸丙酯、甲苯、丙酮、甲醇、乙醇和四氢呋喃)、温度等因素对外消旋盐酸舍曲林平衡常数(K)和对映体过量(e.e.)的影响,不同的溶剂具有不同的溶解平衡常数及对映体过量。对外消旋舍曲林的拆分进行了研究,采用动力学控制结晶的方法研究了外消旋舍曲林的工艺,得到实用有效的获得光学纯顺式舍曲林的方法。通过该方法可以得到舍曲林的S异构体,e.e值大于99%。采用正交实验的方法研究了反应时间、拆分剂用量在拆分过程中对(S)-对映体的产率的影响。在最佳条件下,(S)-对映体的收率为36.6%。 研究了非那雄胺的合成工艺。以3-羰基-4-雄甾烯-17β-羧酸为起始原料,经酰胺化、氧化切断Δ4-双键、与氨反应闭环、然后经Pd/C催化氢化、DDQ/BSTFA脱去1,2位氢而合成非那雄胺。非那雄胺的结构经红外、差热分析、X-射线衍射、核磁、质谱确证。该工艺路线不需要使用文献中价格较为昂贵的氧化铂、草酰氯及毒性较大的苯亚硒酸酐及二氧六环等试剂,总收率达30.6%,适合于工业化生产。通过设计了简便、快捷的舍曲林合成路线。研究了盐酸舍曲林的合成。以1-萘酚为起始原料,经Friedel-Crafts烷基化反应,甲胺胺化反应、四氢硼钾还原、用D-(-)扁桃酸拆分得盐酸舍曲林。本工艺合成路线简单,收率稳定,原材料易得。产物的化学结构经红外、差热分析、X-射线衍射、核磁、质谱等确证。 研究了非那雄胺的新型聚合物控制释放微球。以新型聚碳酸酯—聚碳酸亚丙酯马来酸酯(PPCMA)为载体,采用单乳液(O/W)溶剂挥发法制备了PPCMA-非那雄胺微球。结果表明,在优化工艺条件下得到的微球形貌规整,表面光滑,微球平均粒径为1-3μm,包封率达到85.76%。载药微球的体外释药在pH值为7.4的磷酸盐缓冲液中进行,PPCMA-非那雄胺微球具有明显的缓释特性,释放时间达5-6周。微球体外释药特性表现为两段释放模式,包括突释阶段以及其后的缓慢释放阶段,释放特性符合Higuchi方程模式。
【学位授予单位】:中南大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2008
【分类号】:R94

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【参考文献】
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