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新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂的设计、合成与构效关系的研究

谭玉梅  
【摘要】: 组蛋白的乙酰化修饰是重要的表观遗传调控方式之一。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACI)能够调节组蛋白的乙酰化水平,从而系列信号转导发生变化,最终诱导肿瘤细胞分化、抑制肿瘤细胞生长并引发凋亡。 本课题以HDAC的去乙酰化活性位点高度同源蛋白HDLP为靶酶,基于其与药物相互作用的特征关系,主要针对作用位点的外周残基对活性及选择性的影响展开研究。 通过计算机辅助药物设计等手段,针对性地设计、合成了两个系列的化合物,并对其进行了活性筛选研究。 系列Ⅰ化合物是通过基于1C3R的配基靶标的相互作用关系,针对配基周围残基(PHE_141、PHE_198和TYR_91等)而设计的。以化合物对pan-HDAC的抑制率作为评价标准,逐步展开探索。在所设计与合成的9个化合物中,均具有其一定生物活性,其中化合物15抑制率最高,为77.24%;在所研究的的残基中,发现ALA_197和TYR_196所形成的作用区域对活性的影响很大,这对设计改造该系列化合物找到了参考依据。系列Ⅱ是针对PHE_200、GLU_92和TYR_91所形成的作用区域,利用碎片连接法而设计的。合成的11个化合物结构新颖,且大部分的抑制率都在60%之上,其中化合物44的pan-HDAC抑制率可达78.70%,可作为先导化合物进一步深入研究;分析该系列化合物与活性口袋的对接电子云图,噻唑环上接易于产生静电吸引力的基团有利于提高化合物的活性。 通过对两个系列化合物的设计、合成与构效关系的研究,证实了在药物设计之初,系统地了解靶酶与药物的相互作用对活性影响,更有利于设计合成高活性的药物分子。 本次设计合成的所有化合物都为全新化合物,均通过'H NMR、HRMS/MS、IR、HPLC对结构进行确证。


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