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《湖南农业大学》 2013年
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血根碱在大鼠、猪和鸡的体外代谢研究

伍勇  
【摘要】:血根碱是一种天然的异喹啉类生物碱,具有抗菌、促进动物生长及杀虫等作用,在兽医领域具有广阔的应用前景。但血根碱具有一定的毒性,其主要代谢途径是被还原成毒性较低的二氢血根碱,而其中所参与的代谢酶和还原代谢机制尚未有研究报道,为此,本试验建立肝微粒体与胞液体外代谢系统、肠道代谢系统进行血根碱的体外代谢研究,旨在研究参与还原的代谢酶、肠道菌与代谢部位,以及种属间差异的比较,并鉴定血根碱在猪肝微粒体与胞液中的代谢产物与代谢路径的推导,为血根碱的临床合理、安全使用及残留代谢奠定基础。 1血根碱在大鼠、猪和鸡微粒体与胞液中的还原代谢研究 辅助因子核黄素(RIB)、黄素单核苷酸(FMN)、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)直接与血根碱孵育时,NADH、 NADPH能将血根碱还原为二氢血根碱;当与血根碱在大鼠、猪和鸡肝微粒体或胞液中孵育时,NADP、NADH能显著增强肝微粒体或胞液的还原能力。 没有NAD (P) H参与时,大鼠肝、肾微粒体与心、肝、肾胞液,猪心、肝、肾微粒体与心、肝、肺、肾胞液,鸡肾胞液能将血根碱还原为二氢血根碱;NAD (P) H参与时,微粒体还原强弱依次为大鼠肾、肺、心、脾、脑、睾丸、肝;猪肾、肝、心、脾、肺;胞液还原强弱为大鼠心、肾、肺、肝、脾、脑、睾丸;猪肾、脾、肝、肺、心;鸡微粒体与胞液在组织间没有差异。 还原酶抑制试验表明,鸡肝微粒体中是NADPH-细胞色素P450还原酶在发挥作用,在大鼠、猪肝微粒体中还有醌氧化还原酶1(NQO1)、醌氧化还原酶2(NQO2)或羰基还原酶发挥作用;在大鼠、猪和鸡各组织胞液中为NQO2或羰基还原酶发挥作用,而大鼠脾胞液、鸡心、肺、脑胞液、猪各组织胞液还含有(?)NQO1。 2血根碱在肠道系统中的还原代谢研究 NAD (P) H能让大鼠、猪和鸡肠微粒体、肠胞液与肠粘膜匀浆液生成二氢血根碱,猪各肠胞液还原酶活性最强,还原酶抑制试验表明大鼠、猪和鸡各个肠胞液中含有NQO2或羰基还原酶,而大鼠结肠胞液、猪、鸡各个肠胞液中还有NQO1. 血根碱在大鼠、猪和鸡肠道内容物中能被还原为二氢血根碱,生成量由多到少依次为大鼠结肠、空肠、回肠、十二指肠;鸡回肠、空肠、十二指肠;猪回肠、十二指肠、空肠、结肠;三种动物肠道内容物还原强弱为猪、鸡、大鼠。 3血根碱在猪肝微粒体与胞液中的代谢产物鉴定 二氢血根碱是肝微粒体中的主要代谢产物和肝胞液中的唯一代谢产物,经三氯乙酸处理的肝微粒体样品中还鉴定出一个氧化产物,两个O-去甲基化代谢物,经乙腈处理的样品中还鉴定出伪血根碱和另外两个O-去甲基化代谢产物。 综上所述,在大鼠、猪和鸡胞液中存在两条将血根碱转变为的二氢血根碱的代谢途径,一条是直接通过NAD(P)H进行非酶还原,另一条路径是通过胞液中的醌还原酶或羰基还原酶进行还原;在微粒体代谢途径中还有NADPH-细胞色素P450还原酶参与。在肠道内容物中能将血根碱还原成二氢血根碱降低其毒性,在不同种属动物肠道,同种动物不同肠道中,二氢血根碱的生成量有较大差异。从猪肝微粒体与胞液中总共鉴定出7种代谢产物,两条主要代谢路径是亚胺键还原与O-去甲基化,以上研究为血根碱的临床合理、安全使用,以及血根碱的残留代谢奠定试验研究基础。
【学位授予单位】:湖南农业大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2013
【分类号】:S859

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