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《湖南中医药大学》 2011年
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冠心病血瘀证遗传特征及其体质影响的研究

王丽萍  
【摘要】:目的:探讨冠心病血瘀证遗传特征及分析体质对冠心病血瘀证的影响。 方法: 1.文献研究:本文通过在维普、中国知网、万方数据库、PubMed.Circulation、Refdoc.fr等资源网中检索"冠心病.血瘀证.遗传流行病学、体质、CHD.Gene.Gene chip"等词查找关于冠心病、冠心病血瘀证遗传特征的文献,对文献逐一查找,归纳总结,同时在了解冠心病血瘀证的遗传特征研究现状,并结合参研古今体质文献,了解体质的研究进展及体质对冠心病血瘀证的影响研究。 2.遗传流行病学研究:以遗传流行病学方法,采用病例对照研究。通过家族聚集性分析、分离比、遗传度并对多基因遗传方式确认及相关性分析,对冠心病血瘀证的遗传特征及体质进行研究。 3.基因组学研究:采用Affymetrix HumanGenome U133 Plus 2.0基因芯片对家系冠心病血瘀证、家系冠心病非血瘀证、家系非冠心病血瘀证、家系健康人、非家系冠心病血瘀证、非家系健康人进行研究,筛选观察冠心病血瘀证差异基因表达谱。通过基因本体论(Gene Ontology, GO)分析,核准每个差异基因的分子功能、通过通过http://www.biocarta.com/及http://www.genome.jp/kegg/网站找到每一个差异基因所在通路,并利用超几何分布统计学方法分析通路结果,通过P值(P0.05)判断pathway显著性,筛选有意义的目标通路。, 结果: 1.文献研究:现阶段的冠心病血瘀证遗传特征的研究主要以研究基因多肽性为主,并总结归纳出了冠心病的可能候选基因:(1)脂质代谢:载脂蛋白家族、ABCA家族、固醇调节元件结合蛋白家族、LDL及氧化型、LDL受体、HDL受体、C5L2、脂蛋白、糜酶、清道夫受体、CD36受体基因多态性;(2)炎症:C反应蛋白、肿瘤坏死因子、白细胞介素、补体家族、髓过氧化物酶、P物质、血浆淀粉样蛋白A、Toll样受体、CD40及其受体、选择素、整合素、白三烯、热休克蛋白、血小板活化因子、基质金属蛋白酶、转化生长因子、Fas及其配体;(3)凝血及纤溶系统:凝血因子、血小板受体、纤维蛋白原、血管性假血友病纤溶酶原、ADP受体、胶原受体、血栓素合酶、环氧化酶、前列环素合酶、血栓受体、前列环素受体(4)内皮系统:内皮素及其受体、一氧化氮合酶及其受体、V因子、血栓调节蛋白、内皮衍化生长因子、G蛋白、EDFIF、肝细胞生长因子、胎盘生长因子、妊娠相关蛋白A;(5)肾素-血管紧张素-醛固酮系统:肾素受体、血管紧张素转换酶、醛固酮受体、血管紧张素受体(6)其他:血红素甲酶、Kalirin VAMP, CYP家族、肌细胞特异性增强因子2。同时,对体质学说的概念、体质与证候的关系、体质与遗传的关心发现在冠心病血瘀证的研究中引入体质学说有利于以指导冠心病血瘀证的预防、诊断和治疗,以有利于阐释血瘀证的遗传特征。 2.遗传流行病学研究:①通过对观察组与对照组家系一、二级亲属冠心病血瘀证患病率的研究,结果显示存在显著性差异(p0.05),同时在冠心病血瘀证患者的家族分析中,证实冠心病血瘀证确实表现出家族聚集性的特点。这些研究结论都提示:冠心病血瘀证发病具有遗传倾向,即遗传因素在冠心病血瘀证的发生过程中起着一定的作用;通过估算冠心病血瘀证分离比及遗传度得出:冠心病血瘀证的分离比为0.1296(0.1020-0.1572),表明冠心病血瘀证属多基因遗传病,经Falconer法估算一、二级亲属遗传度分别为58.04%、54.80%,属于中度遗传;采用Penrose's法估计遗传模式,冠心病血瘀证组s/q=3.47,较接近1/(?)=8.80;通过对冠心病血瘀证多基因遗传方式确认,结果显示:当一级亲属遗传度为0.5804时,采用江三多阈值模型理论推算预期值,其公式为Xr=Xg-rh2ag,结果冠心病血瘀证病一级亲属的理论发病率为8.00%,与实际发病率5.89%呈接近趋势,说明冠心病血瘀证在一级亲属中的分布符合多基因遗传的特征。同时冠心病血瘀证病二级亲属的遗传度为0.5480时,其理论发病率为6.20%,与实际发病率4.13%呈接近趋势,说明冠心病血瘀证在二级亲属中的分布符合多基因遗传的特征。其次,冠心病血瘀证于两组未见男女性别差异。②冠心病血瘀证的中医体质特征:冠心病血瘀证患者的主体质以阳虚质、痰湿质、阴虚质为主;兼体质是以痰湿质、阳虚质、阴虚质为主。九种体质的遗传度均低于50%,因此在冠心病血瘀证家系的体质中环境的影响大于遗传的影响。也就是说,体质可以作为影响冠心病血瘀证的一个相关因子,但对于冠心病血瘀证的遗传并不起决定作用。这与临床是相符的,在临床中冠心病血瘀证的发展与不良的生活习惯及饮食等有密切关系。③在对观察组进行体质的相关性分析发现冠心病血瘀证的发病与主体质存在着相关性(p0.05)。对冠心病血瘀证遗传度研究,结果提示:九种体质的遗传度均低于50%,因此在冠心病血瘀证家系的体质中环境的影响大于遗传的影响。体质可以作为影响冠心病血瘀证的一个相关因子,但对于冠心病血瘀证的遗传并不起决定作用。这与临床是相符的,在临床中冠心病血瘀证的发展与不良的生活习惯及饮食等有密切关系。 3.基因组学研究:结果显示冠心病血瘀证差异基因主要以炎症因子为主。当p0.05时研究发现,冠心病血瘀证的差异基因表达主要涉及到如下几类基因系的表达改变:①趋化因子②白介素细胞因子③基质金属蛋白酶MMPs系;④成纤维细胞生长因子⑤细胞色素氧化酶P450(CYP)系;⑥与缺氧相关的基因。经BioCarta及KEGG通路分析冠心病血瘀证的遗传相关差异基因,进一步验证冠心病血瘀证主要涉及到炎症、斑块形成、内皮损伤方面。在冠心病血瘀证痰湿质患者的体内发现与水通调有关的AQP4基因表达发生上调。 结论: 1.强调“辨体质”、“辨证”等多种诊断分析方法综合运用,有利于对冠心病血瘀证本质的全面认识。 2.冠心病血瘀证发病具有遗传倾向,即遗传因素在冠心病血瘀证的发生过程中起着一定的作用。冠心病血瘀证属多基因遗传病,亲属遗传度属于中度遗传。 3.冠心病血瘀证主体质主要是以阳虚质、痰湿质、阴虚质为主兼体质是以痰湿质、阳虚质、阴虚质为主。体质与冠心病血瘀证存在着相关性。 4.冠心病血瘀证的差异基因表达主要涉及①趋化因子②白介素细胞因子③基质金属蛋白酶MMPs系;④成纤维细胞生长因子⑤细胞色素氧化酶P450(CYP)系;⑥与缺氧相关的基因。 5.经BioCarta及KEGG通路分析冠心病血瘀证的遗传相关差异基因,进一步验证冠心病血瘀证主要涉及到炎症、斑块形成、内皮损伤方面。
【学位授予单位】:湖南中医药大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:R259

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