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《湖南中医药大学》 2012年
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从EMT角度探讨六味地黄汤干预5/6肾切除大鼠慢性肾衰的机制

陈丽  
【摘要】:目的:研究5/6肾切除慢性肾衰竭大鼠肾小管上皮细胞EMT致肾间质纤维化的机理,探讨六味地黄汤抗肾间质纤维化的疗效机制。 方法:将健康雄性Sprapue-Demey大鼠随机分成正常组、假手术组、手术组。实验大鼠适应性喂养一周,采用5/6肾切除法复制慢性肾衰竭大鼠模型,手术组均在无菌条件下进行左肾上、下极切除,假手术组仅打开腹腔,正常组不作任何处理。右肾摘除1周后,把存活的手术组大鼠随机分为模型组、六味地黄汤组。六味组每天用六味地黄汤灌胃,模型组、假手术组和正常组以蒸馏水灌胃。连续灌胃8周后处死所有动物。于造模前、造模后1至9周,每2周称重一次。动物处死前收集尿液进行24h尿量及尿蛋白定量检测,收集血液检测BUN和CR水平,同时用HE染色、Masson染色观察左残肾组织形态学改变、用免疫组织化学、Western Blot、RT-PCR的方法分别检测大鼠留存肾组织中E-cadherin、α-SMA、FSP-1、TGF-β1BMP-7在蛋白水平和mRNA水平表达的差异,在细胞形态和分子生物水平的不同表达。 结果:①与正常组比较:模型组体重随喂养时间延长缓慢增加,但增长速度明显迟后,差异具有统计学意义(P0.01);24h尿量及尿蛋白定量均明显增高(P0.01);肾功能指标BUN、Cr均升高(P0.01);留存肾肉眼改变为质地硬韧,被膜不易剥离,切面肾皮质变薄,镜下改变为被膜纤维增厚,大部分肾小球萎缩、纤维化,肾小囊狭窄,少部分肾小球肥大,大部分肾小管上皮细胞萎缩、脱落,部分管腔不规则、扩张,管内存在大量蛋白质,肾间质有大量纤维结缔组织增生,出现明显的肾纤维化;模型组在蛋白水平和mRNA水平,上皮细胞标志物E-cadherin表达量明显下调,肌成纤维细胞标志物α-SMA、FSP-1表达量均明显上调,以上组间的差异均具有显著统计学意义(P0.01),出现EMT现象,而TGF-β1表达水平上调,BMP-7表达水平下调,差异具有统计学意义(P0.01);②经六味地黄汤治疗8周后,与模型组比较:六味组大鼠体重增加明显,24h尿量及尿蛋白定量降低,BUN降低,以上组间差异均具有统计学意义(P0.05),肾间质纤维化程度减轻,在蛋白水平和mRNA水平,E-cadherin表达量上调,a-SMA. FSP-1表达量均下调,EMT现象减轻,而TGF-β1表达水平下调,BMP-7表达水平上调,以上组间的差异具有统计学意义(P0.01)。以上所有实验结果中,假手术组与正常组比较,差异无统计学意义(P0.05)。 结论:①成功复制大鼠5/6肾切除致慢性肾衰竭模型;②证实大鼠5/6肾切除致慢性肾衰竭模型留存肾中存在EMT现象;③大鼠5/6肾切除致慢性肾衰竭模型留存肾中的EMT可能与TGF-β1表达水平上调,BMP-7表达水平下调有关;④六味地黄汤可减轻留存肾组织病理变化,延缓肾间质纤维化;⑤六味地黄汤可抑制EMT;⑥六味地黄汤可能通过下调TGF-β1表达水平,上调BMP-7表达水平,达到抑制EMT,抗肾间质纤维化的疗效机制。
【学位授予单位】:湖南中医药大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2012
【分类号】:R285.5

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