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《湖南中医药大学》 2018年
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加味独活寄生合剂促进膝骨关节炎软骨修复的疗效及作用机制研究

张永辉  
【摘要】:目的:1动物实验:初步建立基本符合“虚、瘀、毒”中医症候体征的病证结合膝骨关节炎(Knee Osteoarthritis,KOA)动物模型,探讨加味独活寄生合剂促进KOA软骨修复的作用及机制。2临床研究:采用随机对照实验,验证加味独活寄生合剂治疗KOA的临床疗效,评价临床应用的安全性。方法:1动物实验:采用石膏伸直位固定、氢化可的松针喂服、4℃冰水刺激联合方法建立病证结合KOA动物模型。模型建立后,给予药物干预,采用随机分组,A组为正常对照组,给予等体积生理盐水灌胃,每日2次;B组为中药组,给予2.26g/kg加味独活寄生合剂配制溶液灌胃,每日2次;C组为阳性药物对照组,给予2.725mg/kg双醋瑞因胶囊配制溶液灌胃,每日2次;D组为造模组,给予等体积生理盐水灌胃,每次2次。干预6周后,处死实验动物采集关节液和关节软骨进行检测。ELISA检测关节液中IL-1β、NO的含量。制作软骨病理切片,给予HE染色并结合Mankin’s评分评估关节软骨的破坏程度。采用RT-PCR法和Western blot法检测关节软骨中Wnt5a、β-catenin、Sox9、CollagenⅡm RNA的表达水平,Western blot法检测关节软骨中Wnt5a、β-catenin、Sox9、CollagenⅡ蛋白的表达水平。2临床研究:纳入符合KOA标准的患者60名,按照随机对照的方法分为试验组和对照组。试验组:给予加味独活寄生合剂口服,每次62.5ml,每日2次;对照组:给予双醋瑞因胶囊口服,每次1粒,每日2次。治疗时间为6周,两组均给予相同的基础治疗。比较两组患者治疗前后的VAS评分、WOMAC指数评分,治疗前后分别抽取关节液,采用ELISA检测关节液中IL-1β、NO和Wnt5a、β-catenin、Sox9、CollagenⅡ的表达水平。结果:1动物实验:1.1 ELISA检测结果显示:与正常组比较,模型组IL-1β和NO含量明显增高,差异具有统计学意义(P0.05);与模型组比较,中药组IL-1β和NO含量明显降低,差异具有统计学意义(P0.05);双醋瑞因组与中药组比较,差异无统计学意义(P0.05)。1.2 HE染色Mankin’s评分显示:与正常组比较,模型组评分明显增高,差异有统计学意义(P0.05);与模型组比较,中药组评分明显降低,差异有统计学意义(P0.05);中药组与双醋瑞因组对比,差异无统计学意义(P0.05)。1.3 RT-PCR结果显示:与正常组比较,模型组Wnt5a、β-catenin m RNA表达明显增高,Sox9、CollagenⅡm RNA表达明显减少,差异具有统计学意义(P0.05);与模型组比较,中药组Wnt5a、β-catenin m RNA表达明显降低,Sox9、CollagenⅡm RNA表达明显增高,差异具有统计学意义(P0.05);中药组与双醋瑞因组对比,Wnt5a、β-catenin、Sox9、CollagenⅡm RNA的表达差异无统计学意义(P0.05)。1.4 Western blot结果显示:与正常组比较,模型组Wnt5a、β-catenin蛋白表达明显增高,Sox9、CollagenⅡ蛋白表达明显减少,差异具有统计学意义(P0.05);与模型组比较,中药组Wnt5a、β-catenin蛋白的表达明显降低,Sox9、CollagenⅡ蛋白表达明显增高,差异具有统计学意义(P0.05);中药组与双醋瑞因组对比,Wnt5a、β-catenin、Sox9、CollagenⅡ蛋白的表达差异无统计学意义(P0.05)。2临床实验:两组患者治疗前后对比,VAS评分、WOMAC指数评分和中医症状与体征分级量化评分明显减低,差异有统计学意义(P0.05),治疗后两组间对比,差异无统计学意义(P0.05);ELISA检测两组治疗前后对比,IL-1β、NO含量明显减低,差异有统计学意义(P0.05),治疗后两组间对比,差异无统计学意义(P0.05);两组治疗前后对比,Wnt5a、β-catenin含量明显减低,差异有统计学意义(P0.05),Sox9、CollagenⅡ含量明显增高,差异有统计学意义(P0.05),治疗后两组间对比,差异无统计学意义(P0.05)。结论:1动物实验:初步建立了基本符合“虚、瘀、毒”中医症候体征的兔KOA动物模型。与正常组对照,炎症因子IL-1β、NO和Wnt信号通路激活标志蛋白Wnt5a、β-catenin均有增高,考虑炎症反应和过度激活的Wnt信号通路可能是导致软骨破坏的重要因素。中药干预后,上述炎症因子与蛋白均下降,而CollagenⅡ、Sox9均有增高。认识到加味独活寄生合剂能够促进软骨修复,其作用机制可能为抑制炎症反应、调控Wnt信号通路,而其作用靶点可能为Sox9。2临床实验:通过临床随机对照研究,加味独活寄生合剂与双醋瑞因胶囊均能够减低KOA患者关节疼痛,改善关节功能,两者比较疗效相当。其机制可能为降低炎症因子、调控Wnt信号通路,与动物实验一致。两药在临床应用中均未出现严重不良事件,说明加味独活寄生合剂为临床治疗KOA安全有效的药物。
【学位授予单位】:湖南中医药大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2018
【分类号】:R274

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【参考文献】
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相关作者
>张永辉
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