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《中山大学》 2012年
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组织浸润免疫细胞对消化系统肿瘤进展的影响及潜在机制

王博  
【摘要】:消化系统肿瘤,包括胃癌、食管癌、大肠癌以及肝癌等,其发病率和死亡率一直位于恶性肿瘤前列。在我国,这些肿瘤大多起源于有慢性炎症疾病的炎性组织,在组织原位常可见大量免疫细胞浸润。单核/巨噬细胞和肥大细胞在诱导和维持组织免疫微环境过程中起着关键作用,也是肿瘤浸润免疫细胞的重要成分。目前对于这两类细胞在消化系统肿瘤进展中的作用尚无定论或有争议,其原因可能是多数研究未考虑肿瘤的区域结构,即“组织微定位”的差异,以及细胞亚群组成的异质性。本研究以临床样本为基础,分析了单核/巨噬细胞及其亚群在上述消化系统肿瘤中的“组织微定位”分布差异对疾病进展的影响。并以食管癌为模型,探讨了肥大细胞及其表达的IL-17在组织原位的分布特征、临床意义及其相关机制。主要结果如下: 第一、与动物模型不同,人实体瘤是癌细胞与机体免疫系统长期共进化的结果,并可按解剖结构分为癌旁、癌旁间质、侵袭前沿和癌巢等“组织微定位”区域,各自具有独特的组成和功能特性。我们以CD68作为单核/巨噬细胞(monocytes/macrophages,Mo/M_φ)的标记,分析了Mo/M_φ在胃癌和食管癌中的“组织微定位”分布差异及其临床意义,并发现:在胃癌组织中,癌巢中的Mo/M_φ密度与患者的整体生存呈正相关,但癌旁组织的Mo/M_φ密度与患者的整体生存不相关;在食管癌中,癌巢及侵袭前沿组织中的Mo/M_φ密度均不影响患者生存。此外,我们实验室先前结果表明肝癌癌巢中的Mo/M_φ密度与患者的生存呈负相关。以上结果提示:在不同肿瘤或同一肿瘤的不同区域,Mo/M_φ可能具有独特的亚群或/和表型,进而对疾病进展起着不同的作用。 第二、CD169是Siglec家族的重要成员。我们发现CD169在多种肿瘤组织中特异性表达在Mo/M_φ上。在肝癌组织中,癌旁间质和癌巢中的CD169~+Mo/M_φ密度和CD169表达强度均明显低于癌旁区域。但在胃癌癌巢和大肠癌肿瘤侵袭前沿组织中的Mo/M_φ大多表达CD169。进一步分析发现:不同于Mo/M_φ总体数量(即CD68~+Mo/M_φ细胞)的预后结果,CD169~+Mo/M_φ在肝癌癌巢、胃癌癌巢和大肠癌侵袭前沿组织的聚集均与患者的预后呈正相关。这些结果提示:CD169的表达很可能代表了一群具有抗肿瘤作用的Mo/M_φ亚群。 第三、IL-17是一种很强的促炎症细胞因子。在肝癌组织中,它可通过招募粒细胞来刺激血管生成并促进肿瘤进展;但是在前列腺癌、卵巢癌和黑色素瘤组织中,IL-17主要起着抗肿瘤作用。我们发现:与已有的多数报导不同,在食管癌组织原位,只有很少量的IL-17来源于T淋巴细胞(1%),而结缔组织型肥大细胞是IL-17的主要细胞来源。进一步结合消化道固有组织结构和传统的“组织微定位”,我们比较了IL-17~+结缔组织型肥大细胞和TRY~+肥大细胞(肥大细胞总体数量)在食管肌层和癌巢的分布差异,发现:与癌巢相比,食管肌层分布着更多的IL-17~+结缔组织型肥大细胞,其密度与患者的良好预后相关,而TRY~+肥大细胞数量与患者预后并无相关性。肌层中的IL-17~+结缔组织型肥大细胞数量与同区域的CD68~+Mo/M_φ、CD169~+Mo/M_φ和CD8~+T细胞密度均呈正相关。这些结果提示:在食管癌组织中,IL-17~+结缔组织型肥大细胞很可能起着抗肿瘤作用。 小结与意义:我们实验室先前的研究表明:肝癌癌巢中的CD68~+Mo/M_φ密度与患者生存呈负相关。本论文的结果发现:1)癌巢中的CD68~+Mo/M_φ密度,与胃癌患者的良好预后呈正相关,但不影响食管癌患者的预后。然而,表达CD169分子的Mo/M_φ在肝癌、胃癌和大肠癌等肿瘤中的聚集均与患者的良好预后呈正相关,提示该分子有可能作为一个具有抗肿瘤作用Mo/M_φ功能亚群的标记。2)在食管癌组织原位,IL-17主要由结缔组织型肥大细胞表达,肌层组织浸润的IL-17~+结缔组织型肥大细胞可作为食管癌患者预后判断的独立指标。以上结果提示肿瘤组织中浸润的免疫细胞可根据其所在的特定区域而呈现出独特的表型和不同的临床意义,选择性调节浸润免疫细胞的功能与表型可望为临床干预提供新的思路。
【学位授予单位】:中山大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2012
【分类号】:R735

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