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《中山大学》 2017年
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肺纤维化微环境对肿瘤转移的影响及机制探索

张冲  
【摘要】:肿瘤细胞在转移靶器官的定植是肿瘤转移的关键步骤,靶器官微环境可以通过影响肿瘤细胞的定植进而调控肿瘤转移。众所周知,病理条件下,器官的微环境会发生变化,然而变化的微环境是否以及如何影响肿瘤细胞的转移,目前还所知甚少。因此,本论文以常见的肺纤维化为模型,研究纤维化微环境对肿瘤细胞在靶器官定植的影响及分子机制。通过小鼠体内模型,我们发现肺纤维化可以显著促进肝癌及乳腺癌细胞在肺组织的早期定植,并形成转移灶。进一步的研究表明,相对于正常肺组织培养上清,纤维化肺组织培养上清具有更强的趋化肿瘤细胞及抑制肿瘤细胞凋亡的能力,可能是纤维化微环境促进转移的机制。活化的成纤维细胞是纤维化过程中最重要的细胞类群,我们发现活化的成纤维细胞培养上清也具有很强的趋化肿瘤细胞及抑制肿瘤细胞凋亡的能力,提示成纤维细胞可能是纤维化肺组织促进肿瘤转移的效应细胞。通过实时定量PCR及免疫组化分析,我们发现FN1和SPP1的mRNA及蛋白水平在纤维化肺组织中显著上调。重要的是,在成纤维细胞中敲低FN1,能够显著降低成纤维细胞培养上清趋化肿瘤细胞的作用;而在成纤维细胞中敲低FN1或SPP1则同时显著削弱成纤维细胞培养上清抑制肿瘤细胞凋亡的能力。与之一致,在肿瘤细胞中敲低FN1和SPP1的共同受体ITGAV或通过短肽GRGDS抑制ITGAV通路,也能显著降低成纤维细胞培养上清以及纤维化肺组织培养上清的趋化肿瘤细胞及抑制肿瘤细胞凋亡的能力。小鼠体内实验发现,在肿瘤细胞中敲低ITGAV或者尾静脉注射短肽GRGDS均可以显著抑制肿瘤细胞在纤维化肺中的定植,进而抑制肺转移灶的形成。上述结果提示:肺纤维化过程中成纤维细胞被激活,激活的成纤维细胞大量分泌细胞外基质蛋白FN1和SPP1,其中FN1趋化肿瘤细胞进入肺组织,而FN1和SPP1则促进肿瘤细胞的存活,因此,FN1和SPP1共同促进肿瘤细胞在肺组织定植并促进肺转移灶的形成。敲低ITGAV或抑制ITGAV通路能够显著抑制肿瘤细胞在纤维化肺中的定植及转移灶的形成。综上所述,本研究发现纤维化微环境通过FN1/SPP1-ITGAV信号通路促进肿瘤细胞的转移,该结果揭示了调控肿瘤转移的新机制,为抗转移治疗提供了新的靶点。
【学位授予单位】:中山大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:R73-37

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