收藏本站
《中山大学》 2017年
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

肺纤维化微环境对肿瘤转移的影响及机制探索

张冲  
【摘要】:肿瘤细胞在转移靶器官的定植是肿瘤转移的关键步骤,靶器官微环境可以通过影响肿瘤细胞的定植进而调控肿瘤转移。众所周知,病理条件下,器官的微环境会发生变化,然而变化的微环境是否以及如何影响肿瘤细胞的转移,目前还所知甚少。因此,本论文以常见的肺纤维化为模型,研究纤维化微环境对肿瘤细胞在靶器官定植的影响及分子机制。通过小鼠体内模型,我们发现肺纤维化可以显著促进肝癌及乳腺癌细胞在肺组织的早期定植,并形成转移灶。进一步的研究表明,相对于正常肺组织培养上清,纤维化肺组织培养上清具有更强的趋化肿瘤细胞及抑制肿瘤细胞凋亡的能力,可能是纤维化微环境促进转移的机制。活化的成纤维细胞是纤维化过程中最重要的细胞类群,我们发现活化的成纤维细胞培养上清也具有很强的趋化肿瘤细胞及抑制肿瘤细胞凋亡的能力,提示成纤维细胞可能是纤维化肺组织促进肿瘤转移的效应细胞。通过实时定量PCR及免疫组化分析,我们发现FN1和SPP1的mRNA及蛋白水平在纤维化肺组织中显著上调。重要的是,在成纤维细胞中敲低FN1,能够显著降低成纤维细胞培养上清趋化肿瘤细胞的作用;而在成纤维细胞中敲低FN1或SPP1则同时显著削弱成纤维细胞培养上清抑制肿瘤细胞凋亡的能力。与之一致,在肿瘤细胞中敲低FN1和SPP1的共同受体ITGAV或通过短肽GRGDS抑制ITGAV通路,也能显著降低成纤维细胞培养上清以及纤维化肺组织培养上清的趋化肿瘤细胞及抑制肿瘤细胞凋亡的能力。小鼠体内实验发现,在肿瘤细胞中敲低ITGAV或者尾静脉注射短肽GRGDS均可以显著抑制肿瘤细胞在纤维化肺中的定植,进而抑制肺转移灶的形成。上述结果提示:肺纤维化过程中成纤维细胞被激活,激活的成纤维细胞大量分泌细胞外基质蛋白FN1和SPP1,其中FN1趋化肿瘤细胞进入肺组织,而FN1和SPP1则促进肿瘤细胞的存活,因此,FN1和SPP1共同促进肿瘤细胞在肺组织定植并促进肺转移灶的形成。敲低ITGAV或抑制ITGAV通路能够显著抑制肿瘤细胞在纤维化肺中的定植及转移灶的形成。综上所述,本研究发现纤维化微环境通过FN1/SPP1-ITGAV信号通路促进肿瘤细胞的转移,该结果揭示了调控肿瘤转移的新机制,为抗转移治疗提供了新的靶点。
【学位授予单位】:中山大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:R73-37

【参考文献】
中国期刊全文数据库 前2条
1 Rajiv Prasad Keshari;;HBV infection decreases risk of liver metastasis in patients with colorectal cancer:A cohort study[J];World Journal of Gastroenterology;2011年06期
2 ;Expression of vascular endothelial growth factor C and chemokine receptor CCR7 in gastric carcinoma and their values in predicting lymph node metastasis[J];World Journal of Gastroenterology;2004年06期
【共引文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 林鑫;刘进生;;乙肝病毒感染状态及表面抗原/抗体水平与结肠癌分期和预后的关联[J];肿瘤防治研究;2018年02期
2 曹燕青;王希成;莫凯岚;黄淑晶;丁颖;;乙肝病毒感染对不同部位结直肠癌肝转移发生率的影响[J];临床医学工程;2017年12期
3 陆琴;徐瑞容;;CCL21、CXCL12及其受体在非霍奇金淋巴瘤中的表达及临床意义[J];江苏医药;2017年18期
4 涂力;蒋燚;张驰;王卉;;趋化因子受体CCR7在人胃癌组织中的表达及其与胃癌转移的关系[J];安徽医科大学学报;2017年10期
5 邹贵军;王迪;胡远亮;冯奇;胡时栋;杜晓辉;;结直肠癌肝转移机制研究新进展[J];转化医学杂志;2017年03期
6 王志兵;朱建兵;沈钧康;陈光强;陆宽;郭盛仁;张博;;胃癌64排螺旋CT征象与病理TN分期相关性分析[J];中国临床研究;2016年12期
7 韦章诚;吴家星;夏玉梅;符艳梅;;MSCT在胃癌病理分期及诊断中的应用价值[J];放射学实践;2016年05期
8 丘海;覃宇周;;乙型肝炎病毒感染对结直肠癌肝转移的影响[J];中国癌症防治杂志;2016年01期
9 周军;华赟鹏;韩渊;马博;李剑辉;郑建忠;阿不都斯木·艾沙;;肝素酶和趋化因子受体7表达对胃癌侵袭及预后的影响[J];中山大学学报(医学科学版);2015年06期
10 袁琳慧;陈晓隆;;CCR7信号通路与视网膜新生血管[J];国际眼科杂志;2015年11期
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 白月琴;刘宇;赵晓珍;;基于微环境认识中医药抗肿瘤转移的机制[J];陕西中医;2016年10期
2 刘洋;曹雪涛;;肿瘤转移前微环境的特征与作用[J];中国肿瘤生物治疗杂志;2017年10期
3 陆鹏;呼永河;周龙甫;任凤艳;刘丽香;潘迪;由凤鸣;;基于微环境代谢的“开玄充络”治法干预放射性肺纤维化探析[J];成都中医药大学学报;2015年01期
4 丁海涛;赵凯;郭青龙;卢娜;;肿瘤转移前微环境的特征及其作用[J];世界最新医学信息文摘;2017年14期
5 ;食管癌微环境中影响肿瘤转移的分子机制研究[J];新疆医科大学学报;2017年11期
6 马齐襄;朱晓丹;胡凯文;安超;;肿瘤转移的种子与土壤学说新认识[J];肿瘤防治研究;2015年10期
7 黄学德;孙芬芬;叶小群;;肿瘤干细胞与肿瘤转移[J];生命的化学;2011年04期
8 朱玉珍;马雨水;符达;;肿瘤干细胞在肿瘤转移中作用与相关机制的研究进展[J];基础医学与临床;2012年04期
9 宋前流,李学军;骨桥蛋白与肿瘤转移[J];医学分子生物学杂志;2005年01期
10 林健;李恒宇;吴凯男;盛湲;于跃;;循环肿瘤细胞与肿瘤转移机制的研究进展[J];转化医学电子杂志;2017年05期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 钱文慧;陆茵;陈磊;孙志广;郑仕中;张伟伟;;血小板活化介导的肿瘤转移及中药治疗前景展望[A];中华中医药学会中药实验药理分会第八届学术会议论文摘要汇编[C];2009年
2 方伟岗;王锡山;;大会主席致辞[A];第九届全国肿瘤转移学术大会暨2011年黑龙江省医学会肿瘤学年会摘要集[C];2011年
3 赖小平;;41例肿瘤转移特点分析[A];2000全国肿瘤学术大会论文集[C];2000年
4 李杰;孙桂芝;吴志奎;;中药在抗肿瘤转移防复发中分子机理研究[A];2000全国肿瘤学术大会论文集[C];2000年
5 马丁;;肿瘤转移分子靶向治疗[A];第十四届全国肿瘤生物治疗大会论文集[C];2015年
6 高艳光;曾宪录;;化学修饰肝素与肿瘤转移关系的研究[A];吉林省第六届生命科学大型学术报告会论文集[C];2008年
7 宋纯;;肿瘤转移早期模型的建立、转移机制及药物干预研究[A];第九届全国肿瘤转移学术大会暨2011年黑龙江省医学会肿瘤学年会摘要集[C];2011年
8 陈龙邦;臧静;王靖华;胡守友;周晓军;;β-榄香烯抗肿瘤转移作用的研究[A];2000全国肿瘤学术大会论文集[C];2000年
9 夏丽英;张丹;张静;郑广娟;聂克;;抗肿瘤转移药-启乐对肿瘤转移过程中血液流变学影响的研究[A];第五次全国中西医结合血瘀证及活血化瘀研究学术大会论文汇编[C];2001年
10 谢仰民;李恩民;;免疫缺陷动物在研究肿瘤转移方面的应用[A];中国实验动物学会第六届学术年会论文集[C];2004年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 本报记者 朱丽;从微环境探讨肿瘤转移过程[N];科技日报;2011年
2 衣晓峰;肿瘤转移能力“与生就有”[N];中国医药报;2011年
3 四川省宜宾市第二人民医院肿瘤科 刘婧;穿刺检查会造成肿瘤转移吗[N];健康报;2016年
4 记者 夏茂盛;捷科学家发现导致肿瘤转移新基因[N];光明日报;2013年
5 记者 李天舒;新研究找到抑制肿瘤转移靶点[N];健康报;2011年
6 记者 刘冬梅;全国肿瘤转移大会在津开幕[N];天津日报;2009年
7 蒲昭和;癌细胞转移的机理[N];中国医药报;2002年
8 唐风;美科学家揭示肿瘤转移新机制[N];中国医药报;2005年
9 张田勘;揭开肿瘤转移的秘密[N];健康报;2003年
10 程祖亨;可怕的肿瘤转移[N];农村医药报(汉);2012年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 张冲;肺纤维化微环境对肿瘤转移的影响及机制探索[D];中山大学;2017年
2 王继闯;美她司酮的合成、药动学及其干预肿瘤转移过程的药理学研究[D];福州大学;2015年
3 史影;新型丝氨酸蛋白酶SNC19生物学特性及肿瘤转移功能的研究[D];浙江大学;2004年
4 李晓丽;温通降浊法抗肿瘤转移研究[D];山东中医药大学;2004年
5 李珊珊;KAI1/CD82基因肿瘤转移抑制作用研究[D];河南医科大学;1999年
6 陈兢;异种MMP-2 DNA疫苗联合小剂量化疗治疗肿瘤转移的实验研究[D];四川大学;2004年
7 朱涛;并行生物计算集群的构建及性能评价和肿瘤转移相关基因的基因组聚类及功能注释[D];华中科技大学;2006年
8 刘刚;mag-2基因及与肿瘤转移相关性的研究[D];中国人民解放军军事医学科学院;2007年
9 车绪春;酪丝缬肽对肿瘤转移的治疗作用及其机制探讨[D];天津医科大学;2007年
10 余术宜;COX-2、CCR7促进肿瘤转移机制的研究[D];中南大学;2007年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 解晓东;双适体修饰的介孔二氧化硅纳米载体用于遏制肿瘤转移的研究[D];福州大学;2016年
2 王忠;肿瘤转移机理的中医基础理论研究[D];北京中医药大学;2006年
3 唐磊;从肾阳虚论治肺纤维化大鼠的研究[D];北京中医药大学;2018年
4 张超;基于miR-21探讨白藜芦醇对肺纤维化的干预机制[D];昆明理工大学;2016年
5 刘碧海;外源性硫化氢对肺纤维化大鼠肺组织HO-1、TGF-β1表达的影响[D];南华大学;2017年
6 马丹丹;RhoA/ROCK1信号通路在脓毒症相关性ARDS及肺纤维化中的作用及干预研究[D];山东大学;2017年
7 安钟健;Pyrin重组蛋白对博来霉素诱导的大鼠肺纤维化的影响[D];延边大学;2017年
8 顾阳阳;依鲁替尼促进博来霉素介导的肺纤维化作用的机制研究[D];浙江大学;2017年
9 胡玲丽;巨噬细胞中IL-6组蛋白乙酰化调控及其在PQ所致肺纤维化中的作用[D];南京医科大学;2017年
10 高薇;TSP-1-CD47在ROS介导百草枯致肺纤维化中的作用[D];川北医学院;2017年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62791813
  • 010-62985026