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汉防己甲素联合顺铂及新型Hsp90蛋白抑制剂对人乳腺癌细胞作用的研究

罗淑敏  
【摘要】:化学药物治疗是目前国际上临床恶性肿瘤治疗的主要手段之一,但由于肿瘤细胞的耐药性使得化疗治疗没有达到预期的临床效果,提高肿瘤对化疗药物的敏感性成为恶性肿瘤治疗的关键。新兴起的靶向治疗前景很广,该方法基于基因或者受体的表达来选择用药,选择性强,所以疗效更好,而毒性更低,但目前还处于起步阶段,虽然它很有潜力,但并不能代替手术、化疗和放疗等传统的肿瘤治疗方法。 为了提高癌细胞对化疗药物的敏感性,探索新型Hsp90抑制剂SNX-2112抗肿瘤的作用机制,本研究以人乳腺癌细胞MDA-MB-231、MCF-7、MCF-7/ADR为模型,采用原子力显微术、共聚焦显微术、MTT法、Annexin-v/PI荧光染色法、流式细胞技术和Western Blot等方法,对药物改变癌细胞的表面结构和相关蛋白进行检测,获得了以下具有创新性的成果: 1、低浓度的联合用药作用乳腺癌细胞24小时,细胞膜表面结构被破坏,产生孔洞;作用48小时细胞被严重破坏使细胞周期在S期比例增加到51.7%±0.30%。联合用药通过改变细胞膜的结构对癌细胞进行有效杀伤,使得顺铂对癌细胞作用的IC50值由26.33μmol/L降低到13.32μmol/L,提高了癌细胞对抗癌药物的敏感性,抑制肿瘤细胞生长。 2、新型Hsp90抑制剂SNX-2112能有效的抑制MCF-7/ADR细胞的生长,10μmol/L的SNX-2112作用MCF-7/ADR细胞48小时的抑制率为(63.6±8.2)%,凋亡率为(53.4±7.3)%。SNX-2112抑制Hsp90的活性,诱导Hsp90受体蛋白降解,影响细胞对DNA修复酶PARP的正常表达,诱导乳腺癌细胞凋亡,且耐药株并没有通过P-gp糖蛋白对SNX-2112发生耐药作用,降低SNX-2112的药效。 采用原子力显微术探测细胞的形貌和表面结构的变化,结合生物技术手段对药物作用癌细胞进行细胞毒性、相关蛋白的检测,可以直观的看到药物对细胞的作用效果。联合用药提高癌细胞对化疗药物的敏感性,减少耐药性发生。新型Hsp90抑制剂SNX-2112诱导癌细胞凋亡,表现出良好的靶向作用效果,为抗癌药物的研究提供新的实验依据。


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