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《暨南大学》 2017年
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聚酰胺—胺修饰氧化石墨用作药物/基因或药物/药物的共递送载体的研究

谷亚明  
【摘要】:本研究论文主要包括两个部分:(1)聚酰胺-胺修饰氧化石墨烯共递送阿霉素和MMP-9 shRNA基因治疗乳腺癌的研究;(2)聚酰胺-胺修饰氧化石墨烯共递送环孢霉素A和阿霉素逆转肿瘤细胞的耐药性的研究。Ⅰ.聚酰胺-胺修饰氧化石墨烯共递送阿霉素和MMP-9基因用于乳腺癌的治疗(第二章)氧化石墨烯(Graphene oxide,GO)因其独特的二维单分子层结构,可以利用π-π堆积作用负载常见抗肿瘤药物——阿霉素(Doxorubicin,DOX),而且载药量较大。聚酰胺-胺(Polyamidoamine dendrimer,PAMAM)是一种具有树枝状结构的高分子材料,因其树枝状结构和表面Zeta电位呈正电的特点,PAMAM具备负载和递送基因药物的能力。近些年来,GO和PAMAM越来越多的应用于药物或基因递送领域,取得了良好的效果。为了应对当前肿瘤治疗领域常见的耐药性等问题,本课题将GO和第三代聚酰胺-胺(PAMAM 3.0G)在药物载体领域的优势结合起来,使用聚酰胺-胺化学修饰的氧化石墨(GO-PAMAM 3.0G)作为药物载体,共同递送DOX和MMP-9shRNA两种不同的抗肿瘤药物,实现了化疗药物和基因治疗同时治疗肿瘤疾病。实验结果表明,GO-PAMAM 3.0G对DOX具有高达28.63%的药物负载率,其DOX药物释放过程受到pH值的调控。此外,在基因药物递送方面,GO-PAMAM3.0G具有良好的基因转染能力,在有血清存在的条件下的基因转染效率高于标准参照物——分子量为25k的聚乙烯亚胺(PEI-25k),蛋白免疫印迹实验(Western Blot)结果显示MMP-9 shRNA基因药物能够显著抑制乳腺癌MCF-7细胞中MMP-9蛋白的表达。联合递送DOX和MMP-9 shRNA的抗肿瘤效果优于单一药物递送的效果。体外和体内实验表明,GO-PAMAM 3.0G在实验浓度下具有良好的生物安全性。因此,GO-PAMAM 3.0G是一种性能良好的、可用于药物和基因共递送的药物载体材料,使用GO-PAMAM 3.0G联合递送DOX和MMP-9 shRNA的多模式抗肿瘤方案,能够为治疗当前复杂多变的肿瘤疾病提供新的思路。Ⅱ.聚酰胺-胺修饰氧化石墨共递送环孢霉素A和阿霉素用于逆转肿瘤细胞的耐药性(第三章)肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性从而导致癌症治疗无效,是在肿瘤治疗过程中一种常见的现象。当前研究结果将肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性归结为两方面原因:一是化疗药物可能干扰了肿瘤细胞的凋亡过程;二是细胞表面载体蛋白成分使化疗药物被排斥或排出细胞,从而降低了细胞内的药物积累量,使化疗药物难以发挥药效。在涉及耐药性的研究中,一般认为主要介导药物转运的蛋白是P-糖蛋白、多药耐药性相关蛋白、抗原处理相关转运蛋白等。研究表明,环孢霉素A(Cyclosporin A,CsA)能够显著抑制细胞内P-糖蛋白的生成,从而降低细胞对化疗药物的排斥或排出功能,以缓解或逆转细胞的耐药性。基于这一原理,本课题联合使用化疗药物阿霉素(DOX)和环孢霉素A(CsA)两种药物,检测联合用药对已经产生耐药性的肿瘤细胞的抑制效果。研究表明,在适当的药物配比条件下,DOX和CsA能够更为显著的抑制耐药细胞的生长,因此,为了更加准确地调控DOX和CsA的用药比例、控制其药物释放过程,需要选用合适的药物载体进行递送。在第二章的研究基础之上,本课题进一步制备出第四代聚酰胺-胺(PAMAM 4.0G),进而化学修饰氧化石墨烯(GO),制备出与第二章结构相似但功能不同的聚酰胺胺改性氧化石墨烯(GO-PAMAM 4.0G)。利用PAMAM 4.0G更为广阔的树枝状结构负载CsA药物,利用GO的π-π堆积作用负载DOX,以实现对DOX和CsA的共同递送。实验结果显示,在实验设定的浓度下,单独递送DOX或CsA药物时,对MCF-7/DOX细胞(Doxorubicin Resistant Michigan Cancer Foundation-7,阿霉素耐药型人乳腺癌细胞系)没有明显的抑制作用,而使用GO-PAMAM 4.0G共同递送DOX和CsA药物时,共同载药时的载药量分别为194μg/mg和45.1μg/mg,能够较为显著的抑制耐阿霉素型MCF-7细胞的生长,起到了逆转肿瘤细胞耐药性、增强抗肿瘤效果的作用。这一研究结果希望能够为当前临床上常见的耐药性问题提供新的解决方案。
【学位授予单位】:暨南大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:R943

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