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《暨南大学》 2017年
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ILK-PI3K/AKT信号通路通过调节成纤维细胞迁移以及向肌成纤维细胞分化参与创面收缩过程的研究

李罡  
【摘要】:创面的收缩在深层皮肤缺损创面愈合过程中扮演着重要的角色,适度的创面收缩能够有效的缩小创面面积并缩短创面愈合的时间。但过度的收缩又能够导致创面愈合后疤痕的挛缩畸形,影响外观及功能。阐述创面收缩的机制目前主要有两种学说。一种学说认为,创面收缩是由于创面周围正常组织中的成纤维细胞向组织缺损区域迁移,并带动周围健康组织向缺损区域收缩。另一种学说则认为创面收缩是由于创面肉芽组织中具有收缩能力的肌成纤维细胞(myofibroblast,MyoF)所引起。目前普遍认为,这两种学说在创面愈合的不同阶段都具有重要的意义。在创面愈合的早期,由于创面仍有较大范围的组织缺损,肉芽组织尚未形成,创面收缩的动力主要来自于创面周围组织中成纤维细胞的向中央迁移力。而在创面愈合的中后期,创面肉芽组织形成,成纤维细胞向肌成纤维细胞分化增加,后者的收缩并带动创面收缩。毫无疑问,创面的收缩需要细胞与细胞外基质相互作用来完成,细胞的迁移或收缩力需要通过细胞外基质传导到整个创面。含成纤维细胞的胶原网格支架(FPCL)就是由成纤维细胞和细胞外基质的主要成分I型胶原蛋白所构建的三维结构。单纯的胶原凝胶在培养基中是没有收缩能力的,而FPCL在体外培养时则能展示出不同程度的收缩能力。因此FPCL能够在体外很好的模拟创面收缩过程,并用于相关研究。整合素信号通路是沟通细胞与细胞外基质的主要环节。细胞外基质如胶原蛋白、纤维连接蛋白等通过与细胞膜上的整合素受体相结合,激活整合素通路并调节细胞的各种功能。整合素连接激酶(ILK)是Hannigan等运用酵母双杂交方法与β1整合素的胞浆结构域相作用而发现的一种蛋白激酶。ILK是一种丝氨酸苏氨酸蛋白激酶,具有三个高保留的结构域,它是整合素信号通路的关键激酶。其N端为四个锚蛋白重复序列(ANK),介导ILK与其它信号如受体酪氨酸激酶通路的对话。中间为PH结构域,其能够与PIP3相结合并调节ILK的催化结构域。C端为ILK的催化结构域,能够与AKT的Ser473的位点相结合,并激活AKT从而调节细胞的增殖,迁移等多种细胞功能。转化生长因子β1(TGF-β1)是与创面愈合及疤痕增生关系最密切的细胞因子之一,在创面愈合的各个方面都扮演着非常重要的角色。它具有够促进细胞迁移,成纤维细胞分泌细胞外基质(ECM),α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)表达等作用。α-SMA在创面中被MyoFb特异性表达,Myo Fb是由成纤维细胞分化而来,其在创面收缩过程中具有重要的作用。目前的研究发现ILK在沟通整合素信号通路和TGF信号通路过程中具有重要的作用,ILK过表达能够显著的促进肾小管上皮细胞中α-SMA的表达,以及上皮细胞向间质细胞的转化(EMT)。同样在肾小管上皮细胞中,TGF-β1刺激能够明显以时间浓度依赖的促进ILK的表达。而且ILK特异性抑制剂QLT0267能够阻断TGF-β1对Fibronectin,snail 1及MMP2的促进作用。目前研究发现ILK参与了多种组织器官损伤后的修复过程,它能够促进肝星状细胞的活化和胶原蛋白的表达,从而参与肝脏损伤后的修复。另外ILK还参与了神经生长因子介导的神经纤维损伤后修复,以及thymosinβ4介导的心肌细胞损伤后的修复过程。因此,我们认为ILK也有可能参与皮肤损伤后的修复过程,目前关于ILK与皮肤损伤修复的关系尚无较完整的研究。在本研究中我们首先将ILK特异性抑制剂QLT0267作用于大鼠创面模型,观察其对创面收缩及愈合的影响。进一步,我们在体外探讨运用ILK抑制剂QLT0267和AKT抑制剂LY294002在ILK–PI3K/AKT信号通路的不同环节阻断其信号传导后对FPCL的收缩,成纤维细胞的增殖,迁移以及TGF-β1介导的α-SMA表达的影响。同时我们还应用两种不同序列的ILK SiRNA直接沉默成纤维细胞中的ILK基因表达,并观察细胞的迁移及α-SMA表达的变化。通过我们的研究,我们认为ILK–PI3K/AKT信号通过调节成纤维细胞的迁移及成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化从而在创面收缩过程中扮演着重要的角色。
【学位授予单位】:暨南大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:R641

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