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《暨南大学》 2017年
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miRNA-146a通过抑制IRAK1和TRAF6基因调控脊髓损伤炎症反应

魏劲松  
【摘要】:目的:近年来,越来越多的证据表明转录后的调控在机体功能发挥过程中发挥极其重要的作用。miRNA作为重要的表观遗传学内容受到越来越多的关注。目前与脊髓损伤(SCI)相关的miRNA研究大多数停留在生物信息学分析层面上,缺乏直接的生物学证据。我们拟在前期研究基础上,筛选与SCI炎症反应密切相关的miRNA,利用SCI动物模型以及临床样本探索miRNA在SCI炎症反应中的主要作用及其机制。材料与方法:利用SCI动物模型筛选目标miRNA,然后利用动物模型和临床SCI患者样本验证目标miRNA通过调控其靶基因参与SCI炎症反应并探索该过程的具体机理。同时检测分析SCI患者血液样本目标miRNA水平与SCI风险的相关性。结果:通过动物模型筛选发现miR-146a表达量在SCI后发生显著变化(P0.05)。发现miR-146a在SCI后3、7天表达量显著上调。炎症因子水平在SCI术后第1天显著上升,但在术后第3、7天,相对下降(P0.05)。形态学检测也发现在SCI术后损伤部位出现炎性细胞浸润。尾静脉注射miR-146a抑制剂,其靶基因IRAK1和TRAF6以及下游炎症因子的表达量显著升高(P0.05),炎症反应程度上升导致SCI恢复缓慢;反之,尾静脉注射miR-146a mimics则能够抑制其靶基因IRAK1和TRAF6以及下游炎症因子的表达量(P0.05),有利于SCI恢复;此外,实验还证实miR-146a能够显著抑制含有IRAK1和TRAF6基因3’UTR区荧光素酶载体的表达(P0.05)。SCI患者血液样本中miR-146a以及炎症因子表达规律与动物模型一致。结论:利用动物模型验证miR-146a在SCI后上调表达存在时间滞后性,首次提出miR-146a可能靶向下调IRAK1和TRAF6基因表达,同时又受到炎症因子的反馈调节,从而形成一个调控炎症反应的反馈调节机制,在SCI恢复过程发挥积极作用。miR-146a mimics可以降低炎症反应,一定程度上更好的促进SCI恢复,为SCI临床诊疗提供潜在治疗策略与治疗靶点。
【学位授予单位】:暨南大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:R651.2

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