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《暨南大学》 2001年
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重组人碱性成纤维细胞生长因子对肿瘤发生、发展影响的研究

辛洪啟  
【摘要】: 目的:在体内和体外两方面探讨重组人成纤维细胞生长因子(rh-bFGF)对 肿瘤发生、发展过程的影响。 方法:用MTT法检测rh-bFGF对体外培养的多种人源性肿瘤细胞生长的促 进作用,并通过流式细胞术、光镜检测等观察rh-bFGF对人胃腺癌BGC-823细 胞周期的影响以及对顺铂诱导凋亡的抑制现象,初步探讨rh-bFGF体外促进肿 瘤细胞增殖的可能机制;根据ICH对生物药品安全性评价的要求,用Western-blot 和免疫组化两种方法检测各种实验用细胞和昆明种小白鼠正常皮肤表皮组织、 肿瘤细胞移植瘤组织以及二阶段实验诱生的小鼠皮肤乳头状瘤组织中FGFR-Ⅰ 的表达情况;用ELISA法检测昆明种小白鼠在连续皮下注射rh-bFGF后血清中 和抗体的产生情况,以保证二阶段实验进行的可行性;利用免疫组化法检测 rh-bFGF用药前后各种肿瘤组织FGFR-Ⅰ及bFGF表达情况的改变;建立人源性 肿瘤的裸鼠移植瘤模型通过皮下注射给予rh-bFGF,以观察其对恶性增生性肿 瘤的体内作用;建立二阶段诱发小鼠皮肤乳头状瘤的模型,通过不同给药时间、 不同给药剂量、不同给药周期,以观察rh-bFGF在肿瘤发生、发展不同阶段的 作用。 结果:1)对8种人源性肿瘤细胞(A549、BGC-823、HCT、HepG2、KB、 KCC-853、MKN-45、SGC-7901),rh-bFGF均有刺激生长的作用,作用的EC50 最小为32.46pg/mL(A549),最大为1.256ng/ml(KB)。2)rh-bFGF 1ng/mL能 毕业论文:重纽人碱性成纤维绷胞生长因子对肿痈发生、发展彤响的研究 摘 要 明显的增加 BGC-823细胞 S期的比率井且抑制JIgn铂诱导的 BGC-823细胞凋亡 的发生。3)各种实验细胞以及小鼠正常表皮组织、二阶段诱生的皮肤乳头状瘤 组织、裸鼠移植瘤组织都有FGFR.I的表达。恶性增殖细胞表达的受体分子量 为 100kD左右,而正常细胞表达的 FGFR(分子量为 120to左右。在h阶段实 验中 DMBA诱生的皮肤乳头状瘤组织,与正常的小鼠表皮组织比较,FGFR 的表达部位和程度都有所增加;而裸鼠移植瘤和诱生的皮肤乳头状瘤在山七FGF 外源给药前后,组织中bFGF和FGFR-I的表达不论部位和程度都没有明显的 差别。4)人胃腺癌细胞 BGC-823移植至裸鼠形成的肿瘤,外源给予的 rh-bFGF 并不能明显促进其生长。5)小鼠长期(40天)的连续(每日一次)皮下注射 rh七FGF,小鼠血清中不会产生中和抗体。6)山.bFGF在肿瘤的始发阶段(即 诱发机体细胞DNA损伤作用)没有任何的作用;在促癌阶段(即促进肿瘤细胞 的过度增殖),发瘤概率曲线、平均每鼠荷瘤数曲线均略高于阴性对照组,但各 组间比较没有统计学意义:r卜叨GF在高剂量门20p叭g\促癌期早期(实验 第5周)给药、给药次数较多门次)时,明显提高促癌剂巴豆油引起的乳头状 瘤发生概率;rhbFGF与巴豆油合用,使平均每鼠荷瘤数量增多,呈现剂量、 给药次数和给药起始时间的依赖性。对于经典的二阶段实验诱生的,稳定的皮 肤乳头状瘤,给予rh七FGF各组每鼠平均荷瘤数高于对照组,但各组之间差别 没有统计学意义。 结论:rh.bFGF在体外实验中可能通过影响细胞周期和抑制细胞凋亡的发生 等方面起到刺激肿瘤细胞增殖的作用。组织的恶性化可能伴有FGFR.I的表达 部位和程度增加以及分子量的调变,这种变化的诱因是细胞基因组的改变,与 外源山七FGF的加入无关。体内实验,外源加入的咖七FGF在肿瘤的始发期没 有作用,在促癌期也没有明显的作用,但可以增加某些促癌剂的作用效果。对 于已经恶变的肿瘤,外源加入的山七FGF可能有部分的促进趋势,但是没有统 计学意义。
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