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《暨南大学》 2010年
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高乌甲素联合多西他赛和奥沙利铂抑制肺癌的机制研究

盛良翮  
【摘要】: 目的:研究高乌甲素以及联合多西他赛或奥沙利铂对人肺癌A549细胞株的增殖抑制、凋亡诱导、细胞周期改变以及CyclinE1、MRP1、VEGF-A基因的表达情况;观察高乌甲素对人肺癌A549细胞株的细胞增殖动力学改变。从体外实验研究高乌甲素及协同奥沙利铂和多西他赛的抗肿瘤作用,并探讨其可能的作用机制。 方法:采用高乌甲素及联合多西他赛和奥沙利铂,分别作用于人肺癌A549细胞株,(1)通过MTT法检测对A549细胞的增殖抑制作用;(2)利用流式细胞仪,通过Annexin-V/PI双染法检测细胞凋亡,以及PI单染法检测细胞周期变化;(3)通过平板克隆形成法检测克隆形成率;(4)细胞计数法测定细胞增殖曲线;(5)通过RT-PCR法检测CyclinEl、VEGF-A、MRP1基因mRNA水平上的表达;(6)以及通过原子力显微镜观察高乌甲素诱导A549细胞形态学改变。 结果:(1)0.48~3.6 mg/ml浓度高乌甲素对体外培养的A549细胞均有抑制作用,0.8μg/ml多西他赛和2μg/ml奥沙利铂均具有明显细胞增殖抑制作用,0.48~0.96 mg/ml高乌甲素与0.8μg/ml多西他赛和2μg/ml奥沙利铂联合均具有协同杀伤作用。(2)流式细胞仪检测结果表明0.96 mg/ml高乌甲素可以诱导A549细胞凋亡;0.96 mg/ml高乌甲素与多西他赛及奥沙利铂联合,均具有协同并增强诱导凋亡的作用。(3)流式细胞仪检测结果表明,0.48-0.96 mg/ml高乌甲素阻滞A549细胞于G0/G1期,并抑制CyclinEl基因表达;高乌甲素与奥沙利铂联合,可协同阻滞细胞于G0/G1期,同时协同抑制CyclinEl基因的表达。(4)形态学上,高乌甲素对A549是凋亡作用,高乌甲素联合奥沙利铂后对A549细胞作用相对奥沙利铂单药组为促进凋亡作用。(5)与阴性对照组比较,0.24 mg/ml高乌甲素30天处理组对A549细胞具有肿瘤抑制作用,G1/G0期阻滞,克隆形成率降低,通过测定细胞增殖曲线,发现0.24 mg/ml高乌甲素30天处理组的细胞倍增时间延长(P0.05),细胞增殖比率降低,细胞丢失率增高。(6)高乌甲素可抑制A549细胞VEGF-A基因表达,并呈浓度依赖性。高乌甲素分别与多西他赛和奥沙利铂联合均可协同抑制VEGF-A基因的表达。高乌甲素以及联合奥沙利铂和多西他赛对A549细胞MRP1基因表达均无明显改变。 结论: 研究高乌甲素的体外抗肺癌活性,从分子水平上对其抗肺癌作用机制进行深入的研究: 1.高乌甲素对A549细胞具有增殖抑制作用,呈剂量和时间依赖性;高乌甲素分别与多西他赛和奥沙利铂联合,对A549细胞均有协同增强增殖抑制的作用。 2.高乌甲素可诱导A549细胞凋亡;高乌甲素与多西他赛和奥沙利铂联合,均有协同增强凋亡的作用。在形态学上,高乌甲素对A549细胞为凋亡作用,高乌甲素与奥沙利铂联合对A549细胞为协同并促进凋亡的作用。高乌甲素可阻滞A549细胞于G0/G1期阻,其机制是通过降低CyclinE1基因表达;高乌甲素与奥沙利铂联合,具有协同增强奥沙利铂G0/G1期阻滞作用,其机制是通过协同抑制CyclinE1基因表达。高乌甲素与多西他赛对A549细胞的CyclinEl基因表达无明显改变。 3.高乌甲素长期作用对A549的增殖抑制作用是肿瘤稳定(Tumoristatic)作用。主要通过诱导细胞进入非增殖室,降低其增殖比率及克隆形成率,延长细胞倍增时间,导致细胞丢失,从而导致A549增殖抑制作用。高乌甲素抑制VEGF-A表达,高乌甲素与奥沙利铂和多西他赛联合分别具有协同抑制VEGF-A的作用;MRP1基因表达各组无明显变化。
【学位授予单位】:暨南大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R734.2

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