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铜绿假单胞菌群体感应抑制剂的设计、合成及3D-QSAR研究

孙平华  
【摘要】: 铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)是一种重要的条件致病菌,常常引起呼吸道感染、肺炎、泌尿道感染等医院内感染,也是导致囊性纤维化(Cystic fibrosis, CF)、烧伤感染甚至AIDS患者发生死亡的主要原因,严重危害着人类的健康与生命。随着抗生素的大量广泛使用,将会给高耐药菌P. aeruginosa继续提供选择压力,促进其复制、组构及共同享用耐药基因,加快了多重耐药性(Multidrug resistance, MDR)的产生。近年来,细菌群体感应(Quorum sensing, QS)系统已成为设计新型、抗耐药抗菌药物的重要靶标。QS是细菌细胞内或细胞间信号传递的一种方式,通过监控某些信号分子(又称自体诱导分子)如高丝氨酸内酯(acyl-homoserine lactone, AHL)的浓度,来控制并协调整个细菌群体行为,共同对周围环境刺激做出反应。QS系统的猝灭能抑制生物膜(Biofilm,BF)的形成和毒性因子的表达,因不直接抑制细菌生长、不会对细菌产生选择性压力,故不会导致耐药性的产生。因此,针对性地设计高效、低毒、不会使P. aeruginosa产生耐药性的群体感应抑制剂(QS inhibitors, QSIs),具有重要的科学意义和应用前景。 P. aeruginosa至少存在两种基于信号分子的QS系统,核心是LasR受体。双组分系统参与P. aeruginosa的各项生命活动,尤其是介导了细菌生长、毒力因子表达和趋化性等重要行为。因此,LasR受体成为当前新的潜在抗生素靶标,用于发现新一代不会使P. aeruginosa产生耐药性的抗菌药物。然而,LasR-QS抑制剂复合物的晶体结构一直未见报道,延缓了其成为药物靶标、进行合理药物设计的可能。尽管LasR受体与白体诱导剂复合物的晶体结构已有报道,但发现LasR-配体结合区域与AHL复合物晶体结构中的空腔结合点并不适合用来研究QS抑制剂。为了进一步合理筛选、设计具有更强QS抑制活性的新型抗菌药物或先导化合物,我们综合应用3D-QSAR, Surflex-Sim等基于配体分子的药物设计方法(Ligand Based Drug Design, LBDD),分别对AHL衍生物、合成呋喃酮类以及卤代呋喃酮类群体感应抑制剂进行了进一步的研究、设计、合成和生物膜抑制活性评价。本课题的开展和研究成果,将为创制具有自主知识产权的新型抗菌药物奠定基础。 (1)由于信号分子衍生物结构与配体结构相似,故与配体竞争拮抗LasR受体而产生群体感应抑制活性,因此本文进行了基于酰基高丝氨酸内酯(AHL)类群体感应抑制剂的CoMFA研究。利用CoMFA建立了群体感应系统中最典型的一类信号分子—酰基高丝氨酸内酯(AHL)类化合物的衍生物的3D-QSAR模型。其交叉验证系数q2=0.528,非交叉验证回归系数r2=0.992,说明模型具有良好的可靠性和预测能力。结果显示:在C1位上适宜引入一些小体积的、吸电子基团;在C5位适合引入体积较小基团;而酰胺基部位对静电场没有要求,只要满足小体积;苯环对位上的取代则对立体场没有要求,在先导化合物的设计时只要求电负性基团。以上结论为AHL类群体感应抑制剂的进一步结构改造和修饰提供了有效的理论指导,并且为合成呋喃酮类(AHL类似物)群体感应抑制剂的3D-QSAR研究奠定了基础。 (2)自从发现某些合成呋喃酮可以阻断AHL分子与受体蛋白结合以来,人工合成呋喃酮类化合物成为群体感应抑制剂研究的热点,在此基础上,我们进行了基于合成呋喃酮类群体感应抑制剂的3D-QSAR研究。根据文献报道的26个合成呋喃酮类化合物的结构及活性数据,通过比较分子立场分析方法(CoMFA)和比较分子相似性分析法(CoMSIA)研究了这类化合物的结构-活性关系,得到了统计意义显著的QSAR模型(q2-0.639,r2=0.992,F=272.206,SEE=0.052)。结果显示:以立体作用、静电作用为描述符建立的QSAR模型可以圆满解释呋喃酮类化合物C5-位、C3-位的构效关系,阐明其活性高低的原因。在C5位上适宜引入一些小体积的、给电子基团,在C3位侧链的近端适合引入体积较大的给电子基团,而在C3侧链Cl′具有旋光性时,其R构型的活性总是要大于S构型。并较全面的讨论了配体分子结构中各部分的场效应对配体活性的影响,着重深入研究和探讨了配体分子结构中内酯环或呋喃酮环的3,5-位取代基和活性之间的关系。最后,基于该模型设计了6个新的目标化合物和6个对照化合物,并进行了活性预测,其结果与设计预期一致。本研究表明上述定量构效关系模型的预测能力强,为合理设计、合成新型抗耐药的抗菌药打下了基础。 (3) 3D-QSAR研究方法一般只限于母体结构相似的同系列化合物,且受分子多样性的影响比较大,而LBDD研究中另一常用的药效团模型方法也不适于研究柔性键数太多,分子之间差异性不够的AHL结构类似物,故采用Surflex-sim研究方法对经典的卤代呋喃酮类群感抑制剂进行数据库搜寻。经与模板分子(5个QS抑制活性较强的卤代呋喃酮和一个公认的QS抑制剂棒曲霉素)在形状和体积上的相似性比较,找到了26个相似性打分函数在0.80以上的化合物。搜索结果显示,候选化合物的母核不再局限于内酯环,出现了如内酰胺、吡咯烷-3-酮、咪唑并吡啶以及嘧啶乙酮等作为母核的系列衍生物;侧链的取代也有了新的突破,尤其是杂环N-上的取代基变化。本工作为寻找结构多样性或结构全新的具有群体感应抑制作用的先导化合物奠定了坚实基础。 (4)对基于3D-QSAR和Surflex-sim模型设计的35个目标化合物进行了化学合成和分子表征,并通过铜绿假单胞菌检测了它们的生物膜抑制活性。活性结果显示:基于3D-QSAR模型设计的所有目标化合物的平均抑制率大于80%,而参照化合物的平均抑制率不到60%,最小的甚至不到20%,且化合物的模型预测值与实验测得的绿脓杆菌生物膜的抑制率呈现出了很好的相关性,再次证明了CoMFA模型的可靠性和较好的预测性;大部分基于Surflex-sim研究方法设计的化合物都呈现出较强的生物膜抑制活性,其中90%以上的化合物的抑制率大于50%,尤其是1-(2-羟基乙基)-5-羰基-3-脯氨酸甲酯(QS 0709)和1-(3-羟基丙基)吡咯烷-2-酮(QS 0712)两个化合物的抑制率比阳性对照化合物强、均达到了90%以上,有可能发展成为新的先导化合物。本研究成果说明了该虚拟筛选模型的可信度高,为群体感应抑制剂的结构改造和全新药物设计提供了依据,从而为设计新型抗菌药物提供了线索。 本研究表明基于配体的3D-QSAR和Surflex-sim模型的预测能力强且可信度高,为群体感应抑制剂的结构改造以及寻找结构多样性或结构全新的具有群体感应抑制作用的先导化合物提供了依据。本研究的成果为进一步理性筛选、合理设计和开发具有更强QS抑制活性的先导化合物奠定了基础、并提供指导,具有重要的理论和应用价值。


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