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《汕头大学》 2011年
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可溶性表氧化物水解酶在冠状动脉粥样硬化病变中的表达及其意义

霍雷军  
【摘要】:动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)是危害人类健康的常见病,其中由冠状动脉粥样硬化引起的心肌梗塞是AS中对人类构成威胁最大的疾病。血管平滑肌细胞(vascularsmooth muscle cell, VSMC)的增殖和迁移在AS病变形成中起重要作用,其表型转化是细胞增殖和迁移的先决条件。表氧-二十碳三烯酸(epoxyeicosatrienoic acids,EETs)是花生四烯酸经P450通路的代谢产物,被认为是内皮衍生性超极化因子,可使血管平滑肌细胞超极化,从而诱导冠状动脉舒张并降低黏附因子的表达。因此,EETs被认为是一种内源性预防高血压、动脉粥样硬化等血管病变的保护因子。可溶性表氧化物水解酶(solubleepoxide hydrolase,sEH)可将EETs水解转变为相应二羟基衍生物二羟-二十碳三烯酸,使EETs丧失其血管保护的生物活性。有研究报道,在动物实验中,sEH抑制剂可以减缓AS斑块的发展,但是sEH在人类AS发展过程中的表达变化及其机制尚不清楚。本课题旨在揭示sEH在人冠状动脉粥样硬化斑块中的表达及其机制,为动脉粥样硬化的治疗提供新的潜在性靶点,为sEH抑制剂临床应用的可行性提供理论基础。 首先,我们收集2001-2010年汕头大学医学院病理学教研室法医病理尸检的人冠状动脉97例,其中有冠状动脉粥样硬化病变者61例,对照组36例。通过苏木精-伊红(hematoxylin-eosin,HE)染色,根据冠脉管腔狭窄程度,将病变程度分成Ⅰ级、Ⅱ级、III级和Ⅳ级。通过sEH, SMα-actin和CD68等免疫组化和丽春红/维多利亚蓝(Ponceau/Victoria blue,P/VB)染色发现:在冠状动脉粥样硬化斑块的中膜层和增生内膜层sEH蛋白水平的表达较正常组增高。其中,增生内膜层中sEH表达主要集中在病变早期的Ⅰ级或Ⅱ级标本的向内膜迁移的VSMC,提示冠脉VSMC中sEH表达增高,可能在AS的早期病变中发挥一定作用。 为了在细胞水平验证以上假说,我们以不同浓度的血小板源性生长因子(PDGF-BB)刺激培养的原代大鼠动脉平滑肌细胞,通过蛋白电泳免疫印迹分析发现PDGF-BB剂量依赖性增加sEH的表达。同时PDGF-BB下调VSMC分化型细胞表型转化标志物SMα-actin、SM22α和Cnn1的表达,该作用可被特异性sEH抑制剂TUPS部分抑制。采用sEH腺病毒(Ad-sEH)在VSMC中过表达sEH的结果发现:Ad-sEH转染VSMC 48小时后,sEH蛋白表达明显增加,同时伴随VSMC表型转化的标志物的改变。进一步,Transwell小室迁移实验的结果显示PDGF-BB处理及Ad-sEH感染的VSMC细胞迁移数目明显增多,而TUPS可部分抑制由PDGF-BB引起的细胞迁移。 进一步在体动物试验中,我们通过导丝拉伤小鼠左颈总动脉建立颈动脉内膜损伤模型,并用sEH抑制剂TUPS干预sEH的生物学活性,观察内膜增生程度。内膜损伤术后2周,分离左、右颈总动脉,进行免疫荧光双重染色。结果发现在sEH+/+组的C57对照小鼠中,左颈动脉较右颈总动脉管壁增厚显著增加(16.64±1.24μm/11.58±0.67μm, P0.001),并有轻度的内膜增生;同时血管平滑肌层中sEH表达明显增高;而TUPS组和sEH-/-组动脉管壁增厚程度明显减轻(13.67±0.86μm, P=0.001;11.62±0.99μm, P0.001)。 本研究首次发现,在人冠状动脉粥样硬化斑块中的中膜层和增生内膜层VSMC中sEH蛋白水平的表达增高。而增生内膜层sEH表达主要集中在早期病变标本中,并源于迁移的VSMC。在PDGF-BB处理诱导的VSMC表型转化和细胞迁移过程中,sEH表达增加,而sEH的抑制剂可部分逆转PDGF-BB的作用。该结果在小鼠颈动脉内膜损伤引起的内膜增厚模型中得以验证。因而,本研究结果揭示了sEH参与了AS的发生、发展中动脉中膜平滑肌细胞的表型转化和向内膜的迁移,为阐明sEH在AS过程中的作用机制提供了理论基础,并为AS的早期临床治疗提供了潜在的治疗靶点。
【学位授予单位】:汕头大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:R543.5

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