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《汕头大学》 2002年
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三氧化二砷对鼻咽癌放射增敏作用的实验研究和初步临应床应用

谢良喜  
【摘要】: 研究背景和目的 国内外对放射增敏剂进行了长期的研究,多种化学药物曾被尝试用作放射增敏剂,但临床应用效果均不理想。迄今国际上唯一进入临床Ⅲ期试验的放射增敏剂是MISO(Uisonidazole),但由于其神经毒性严重未能在临床实践上推广。 三氧化二砷(As_2O_3)治疗急性早幼粒性白血(APL)已取得很好的效果。在治疗实体瘤方面的研究也已成为近几年医学研究的热点之一。大量的文献表明,As_2O_3可影响实体肿瘤细胞周期的分布,使细胞周期阻滞在G2/M期,同时使S期细胞比例明显减少。G2/M期是对放射线最为敏感的周期,S期细胞则对射线抗拒,所以从理论上可以推测经As_2O_3处理后,肿瘤对射线的敏感性增加。 另外,As_2O_3与巯基(-SH)有高度亲和力,体外研究显示As_2O_3可与细胞内谷胱甘肽的巯基结合,降低细胞内谷胱甘肽的含量,使 细胞对射线所产生的自由基灭活减少,从而提高细胞对射线的敏感 性。 几乎所有研究均表明AS刃。可通过下调b* 的表达而诱导肿 瘤细胞的凋亡。而b*2己被证明与细胞放射敏感性密切相关:其 表达下调将导致细胞对射线的敏感性增加。 基于上述研究结果,有理由相信As仙具有放射增敏作用。而 AS热的临床安全性已经被大量的治疗白血病临床应用所证实,一旦 证明该药有放射增敏作用,将在临床上有广阔的实际应用前景。 本研究从离体的肿瘤细胞、动物移植瘤两个方面对上述推测进 行论证,并初步应用于临床,了解药物的安全性和临床应用价值。 材料和方法 一.体外实验: 用MTT法和集落形成法了解AS刀。对鼻咽癌细胞株CNEl的抑 瘤作用,求50%抑瘤浓度KC。J 流式细胞法观察AS刃。对鼻咽癌细 胞株细胞周期的影响;利用多靶单击数学模型拟合细胞存活曲线, 观察AS刀。对鼻咽癌细胞株的放射增敏作用。 二.动物实验: : 将 CSmT-l 鼻咽癌组织接种于 SCID(Severe co。bined 1。un小加fkk。y)小鼠,移植瘤成活后随机分为实验组和对照 组:每组各设OGy、ZGy、4Gy和6Gy四个放射剂量亚组。肿瘤成活 后实验组连续 6天经腹腔注射As刃。,剂量为 4mg八g。第 7天实验 2 组和对照组移植瘤给予放射治疗。观察各组移植瘤生长延迟情况, 并检查小鼠的肝功能以及心、肺、肝、肾脏器的病理组织学改变, 以了解药物毒性。 三.临床试验: 试验分单纯放射组和放射加药物组。放射加药物组在每天放疗 前经静脉滴注亚砷酸注射液 10mm,连续 4周。治疗期间,每周用测 量仪测量颈部淋巴结长短径,观察转移淋巴结的消退速度。并观 察、记录病人的不良反应。 结果 一.体外实验: 中、高浓度(0.5~2.5 u so/L)As。0。作用 48小时明显抑击鼻咽 癌细胞株CNE-l的增殖,MTT法狈得兀。。为2.03 H。。l/L,集落形 成法 IC。。为 1.71 mol几,在该药物浓度范围内抑瘤率呈浓度依赖 性,低浓度①.25 11 In叶几MS。0。反而促进肿瘤细胞的增殖。流式细 胞法分析表明:0.5~2.5 u So 1/L As。0。作用 48小时后,随着药物浓 度升高,GZ川期和门北 细胞比例逐渐增加,S M细胞比例逐渐减 少;利用多靶单击数学模型分析细胞放射存活曲线,结果表明: As刃。对鼻咽癌细胞株CNEl有明显的放射增敏作用,1.0 u mol几、 1.5 u Sol/L 的 As。0。作用 48 ’J’时的放射增敏比分别为 1.33和 157。药物组存活曲线 D。变小,对照组、1.0 u nol*和 1.5 n yi/L组的D。分别为1.16Gy、0.44Gy、0.48Gy。 3 二.动物实验: As刀。连续 6天腹腔注射(ohs从川aa)对鼻咽癌动物移植瘤有 明显的放射增敏作用,肿瘤生长延迟4、8、12大时的放射增敏比 分别为1.55、1.71、l.77。药物作用一周后和实验结束时,实验组 和对照组动物的血清转氨酶水平均无明显差别,心、肺、肝、肾病 理组织学观察也未见药物中毒性改变。 三.初步临床试验结果: 用药 3例病人于用药后 24小时内均出现 11“胃肠反应;其中 1 例出现*骨髓抑制伴有嗜睡:1例病人出现*骨髓抑制,伴有转 氨酶轻度升高。以上症状对症处理或暂停用药后均得以控制,且
【学位授予单位】:汕头大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2002
【分类号】:R739.63

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