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《汕头大学》 2007年
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肝细胞癌CpG岛甲基化谱与临床病理关系

张长松  
【摘要】: 肝细胞癌(HCC)的发生发展是多阶段(从炎症感染、组织纤维化、慢性肝硬化至肝癌)、多致瘤因素累积的过程,尽管近年来对肝癌发生发展的病理研究已取得很大进展,但对其分子机制的理解仍然有限。在许多信号途径和不同类型的肿瘤组织中,肿瘤相关基因的启动子甲基化异常现象相当普遍,肿瘤细胞中靶向5-胞嘧啶-DNA甲基化转移酶的遗传学和表观遗传学改变已经成为肿瘤分子病理研究的热点。 DNA启动子区甲基化沉默肿瘤相关基因的表达,在肿瘤发生发展中发挥重要作用。但早期的研究多集中于单个基因的研究,对于甲基化如何产生、为什么产生及何时产生仍不清楚。多基因启动子区甲基化所形成的甲基化谱能够提供不同类型肿瘤细胞的丰富信息。CpG岛甲基化谱(CIMP),即多基因同时甲基化,已经成为肿瘤的一种新型分子标志。CIMP+肿瘤具有明显的流行病学特点、组织学特征、癌前病变及分子特征,已经在许多类型肿瘤中得到研究。CIMP可能因启动子区甲基化同时影响多基因的表达,虽然分析CIMP对于理解肿瘤全面地表观遗传学改变有重要意义,但对HCC病例的CIMP研究却很少。 P14(p14ARF),P15(p15INK4b),P16(p16INK4a),P53,RB1(retinoblastoma 1),ER(estrogen receptor),WTI(Wilms tumor 1),RASSF1A(Ras association domain family 1)和c-Myc基因启动子甲基化已经在多数肿瘤中表现高甲基化修饰,是重要的肿瘤相关基因。为深入理解肝癌形成中甲基化所扮演的重要角色,本研究中我们采用MSP(methylation-specific PCR)方法检测以上九种基因在50例HCC组织、50例癌旁组织和6例正常肝组织中启动子甲基化修饰状况。组织中出现5个或5个以上基因同时甲基化则被定义为CIMP+,低于5个基因同时甲基化则被定义为CIMP-,观察CIMP的分布情况。 研究发现,这九种基因在HCC组织中的启动子甲基化频率从P53的10%至c-Myc的94%不等,其中HCC组织中P14、P15、P16、ER、RASSF1A、WT1和c-Myc基因甲基化频率明显高于癌旁组织(p<0.05)。96%的HCC组织有一个或一个以上基因同时甲基化。HCC组织中CIMP+明显高于癌旁组织(70%和12%,p<0.001),正常肝组织中不存在CIMP+。CIMP+组织中,六种基因(P14,P15,P16,ER,RSAAF1A和WT1)甲基化频率要高于CIMP-组织(p<0.05),有可能成为CIMP特异性基因。CIMP与HCC多数临床病理参数间没有相关性,但与血清甲胎蛋白(AFP)水平上升有关(p=0.001)。CIMP+更多地出现AFP≥30 ug/l的HCC患者中(p=0.005)。P15和P16基因甲基化介导的CIMP与血清AFP上调有关(p<0.05)。 研究结果提示,多肿瘤相关基因启动子区同时甲基化在肿瘤发生发展中扮演重要角色,CIMP在HCC的多阶段形成中有重要作用。P15和P16基因甲基化介导的功能失活可能是肝癌形成过程中AFP异常表达所必需的。CIMP与血清AFP水平的正性相关可能预示CIMP作为HCC预后的分子标志物之一。
【学位授予单位】:汕头大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:R735.7

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