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新型4-苯胺喹唑啉类分子靶向抗癌药物的制备及其微胶囊化研究

周博  
【摘要】:4-苯胺喹唑啉衍生物是一类高效的杂环化合物,在抗菌、抗肿瘤、抗病毒等方面都表现出了良好的生物活性,目前作为表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂,已经广泛地应用于肿瘤治疗领域,先后有100多种4-苯胺喹唑啉衍生物作为抗癌药物成功上市或已进入临床试验阶段。本研究合成了一系列新型4-苯胺喹唑啉衍生物,评价其抗癌活性,并对该系列化合物的微胶囊化技术进行了探索性研究。本研究具有较大的学术价值,对抗癌药物开发及应用等方面具有一定积极的影响,若其研究成果在恶性肿瘤治疗中得到应用,必将产生巨大的社会效益。 本研究首先以4-氯-6-碘喹唑啉与3-氯-4-甲氧基苯胺为原料,在中和剂存在的条件下,通过芳胺亲核取代反应,合成了4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-碘喹唑啉,然后在催化剂与中和剂存在的条件下,4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-碘喹唑啉分别与3-氨基苯硼酸水合物、3-氨基甲酰苯硼酸、3-氰基苯硼酸、3,4-二甲氧基苯硼酸、4-三氟甲氧基苯硼酸、呋喃-2-硼酸和5-甲醛基呋喃-2-硼酸发生Suzuki偶联反应,合成了7种新型4-苯胺喹唑啉衍生物,最后以这七种化合物中的4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉为原料,在中和剂存在的条件下,分别与乙酸酐、三氟乙酸酐和马来酸酐发生酰基化反应,合成了3种含酰胺基的4-苯胺喹唑啉衍生物。该系列化合物的结构通过红外光谱、核磁共振氢谱、质谱以及元素分析等表征技术证实与设计的结构相符。 研究发现,该系列4-苯胺喹唑啉衍生物对肺腺癌细胞株A549、胃癌细胞株SGC7901、肝癌细胞株Bel-7402、鼻咽癌细胞株CNE2等癌细胞株的体外生长有明显的抑制作用,说明它们均具有一定的抗癌活性,尤其对于胃癌细胞株SGC7901的抑制活性较好。其中4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉有更好的选择性,抗癌活性优良,生物毒性较低,对多种癌细胞株的IC50均在0.05-0.125mM范围,具有被进一步开发成抗癌药物的潜能。 本研究对比了不同方法制备乙基纤维素包覆4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-碘喹唑啉微胶囊,利用红外光谱、扫描电镜对其进行表征,并采用正交设计试验法,讨论搅拌速度、芯材壁材质量比、搅拌时间三种因素对微胶囊制备的影响。结果表明该三种因素对胶囊制备的影响的重要性次序为搅拌时间芯材壁材质量比搅拌速度。当搅拌速度为1700rpm,芯材壁材质量比为1:6,搅拌时间为3h时,制备的微胶囊形貌、粒径分布、分散状态最佳。同时讨论了乙基纤维素包覆4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉微胶囊的制备工艺及缓释性能。结果表明当搅拌速度为800rpm,芯材壁材质量比为1:3时,制备的微胶囊的效果较好,其包封率和载药量分别达到61.18%和15.29%,在模拟胃液中达到良好的缓释效果,两个小时内其缓释度接近65%。


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1 张洋;4-苯胺喹唑啉类衍生物的合成及抗白血病活性研究[D];广东药学院;2007年
2 周博;新型4-苯胺喹唑啉类分子靶向抗癌药物的制备及其微胶囊化研究[D];华南理工大学;2012年
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