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《华南理工大学》 2012年
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抗菌肽活性的力学调控机制研究

刘黎  
【摘要】:抗菌肽是先天免疫体系中一种古老而又重要的组成成分。目前,已经有超过1200种抗菌肽被分离或预测出来。这些抗菌肽能够抑制革兰氏阳性和阴性细菌、真菌、病毒及寄生物。除此之外,人们也逐渐发现了抗菌肽对免疫系统的调控作用。细菌耐药性增加已成为人类健康的一大威胁,而抗菌肽被认为是传统抗生素有力的候选者。相比于传统抗生素,抗菌肽的优势在于其快速杀伤、多样化的应用潜力以及不易产生耐药性。因此,抗菌肽为当前的热点研究领域。 抗菌肽的活性与其结构密切相关。两亲性、疏水性、电荷等结构性质影响着抗菌肽的抑菌活性及选择性抗菌肽的活性与选择性均由其结构性质所决定,包括:构象、两亲性、电荷、疏水性及极角。而抗菌肽药物设计需要消除抗菌肽对机体的毒性及提高抗菌肽的抗菌活性等。这些均与抗菌肽自身的结构性质有关。因此,对抗菌肽构效关系需要更深入的研究,从而指导抗菌肽药物设计。 而柔性可能也是影响其活性的一个重要的结构性质。抗菌肽在接近膜或膜环境时,会进行构象调整,形成两亲性的α-螺旋或β-折叠。许多研究已经证明铰链区的存在与否对抗菌肽的活性有重大影响。 本论文以柔性为出发点,对抗菌肽的构效关系以及作用机制进行了研究。首先,我们利用拉伸分子动力学模拟,成功提取出了抗菌肽的拉伸刚度,发现了抗菌肽刚度依赖的构效关系,即抗菌肽的刚度越大,抑菌活性越大。为了研究该构效关系的结构基础,我们构建了抗菌肽与膜的相互作用体系,通过分子动力学模拟发现,抗菌肽对位于其下一定范围内的磷脂分子有束缚作用,表明抗菌肽会导致膜的不均匀性。进而我们采用有限元分析研究了不同刚度的抗菌肽与膜结合时膜上应力、应变、应变能的分布,结果发现,抗菌肽所在区域的两端附近均出现了应力集中现象,两端的四个角上均出现了应力集中点;交界面上的应变有很大的跳跃;应变能密度的最大值也出现在应力集中点处,抗菌肽所在区域主体上的应变能密度最小;该结果表明,在抗菌肽所在区域的四个角及两端附近的膜上易出现裂缝,可能使膜裂解,也可能形成瞬时裂缝便于其它自由的抗菌肽通过。由此,我们揭示了抗菌肽与膜结合后可能存在的力学调控机制。 为了探讨该力学途径的适用范围,我们引入了B-factor来衡量多组抗菌肽的柔性,发现抗菌肽柔性对其抑菌活性有着双相的影响:当抗菌肽柔性水平较低时,柔性的增加有利于其抑菌活性的发挥;而当其柔性水平较高时,柔性则成为其功能发挥的一个制约因素,因此,柔性(刚度)之于活性的影响需综合考虑柔性、稳定性及力学调控机制。 本论文首次定量化地评估了小分子肽链的柔性(或刚度),并在此基础上发现了抗菌肽基于柔性的构效关系,对于抗菌肽药物的设计具有重要的指导意义。同时,我们也揭示了抗菌肽作用过程中的力学调控途径,深化了对于抗菌肽作用机制的理解,以及提供了研究抗菌肽的新视角。
【学位授予单位】:华南理工大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2012
【分类号】:Q51

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