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pH响应聚合物及其胶束给药系统:制备和结构性能关系

杨友强  
【摘要】:两亲性pH响应聚合物自组装胶束用于难溶性药物的输送能有效提高药物生物利用度,实现药物的靶向控制释放,是极具发展前景的新型药物输送系统。而如何在维持高载药量的同时有效降低药物的突释,并准确响应pH的变化,控制药物的定位定量释放,是其面临的重大挑战之一。聚合物胶束药物输送系统是复杂的多相多组分体系,其性能不仅由聚合物材料的微观分子结构、药物的性质决定,还与载药胶束的介观结构、药物与载体相容性等有关。本文从“分子-介观-宏观”层次递进的思路,设计聚合物和胶束结构,研究聚合物分子结构-胶束介观结构-宏观控释性能之间的关系,以期获得结构合理的聚合物载体材料及优异控释性能的胶束给药系统。 根据口服给药时胃肠道pH值的差异和疏水性药物性质,以聚甲基丙烯酸(PMAA)为pH响应基团,聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)或聚丙交酯(PLA)为疏水基团,聚乙二醇(PPEGMA)为亲水基团,设计了三种pH响应两亲性嵌段聚合物分子刷材料:①聚丙交酯-b-聚甲基丙烯酸-b-聚甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯(PLA-b-PMAA-b-PPEGMA):PLA、PMAA和PPEGMA依次相连形成三嵌段结构。其自组装载药胶束在肠道pH环境下溶胀,加快药物释放,但该胶束存在突释现象,在胃液酸性环境下的释放也较快。②聚(甲基丙烯酸甲酯-co-甲基丙烯酸)-b-聚甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯(P(MMA-co-MAA)-b-PPEGMA):PMMA和PMAA形成无规共聚嵌段再与亲水PPEGMA形成两嵌段聚合物刷结构。该聚合物的疏水和pH响应基团共同形成胶束内核,有效减小药物在胃液酸性环境的释放。同时,该结构还能扩大胶束的pH响应功能区域,提高对环境pH变化的响应灵敏性,加快药物在肠道pH环境下的释放。③聚(甲基丙烯酸聚丙交酯酯-co-甲基丙烯酸)-b-聚甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯(P(PLAMA-co-MAA)-b-PPEGMA):PLA以接枝共聚形式与PMAA形成无规嵌段,再与亲水PPEGMA组成两嵌段聚合物刷结构。该聚合物胶束的内核为网状结构,不但增加胶束中pH响应区域,还有效提高载药量,并缓解药物突释,使得药物释放速率更加可控。 采用原子转移自由基聚合(ATRP)、电子转移活化剂再生-原子转移自由基聚合(ARGETATRP)和开环聚合(ROP)等方法合成上述三种聚合物分子刷材料,GPC、FT-IR、~1H NMR等表征其分子量和结构,DLS、TEM、SEM等表征胶束的结构和性质,研究了胶束的pH响应控释性能,运用数学模型分析药物的释放性能。运用DPD和MesoDyn介观模拟方法模拟了胶束的形成机理及微结构,探讨了亲疏水嵌段和pH响应基团的长度和比例,以及胶束配方组成等对药物包载及释放的影响。结合介观模拟方法,探讨了聚合物分子结构(嵌段/无规/接枝、嵌段长度)、胶束结构(粒径、形貌、zeta电位、pH响应行为)和释放性能(突释量、胃液环境稳定性、肠道释放速率及释放机理)的关系,多尺度认识分子微观结构、胶束介观结构和宏观性能之间的本质规律,提出依据目标需求设计聚合物结构的指导性规则。 根据人体内正常组织和肿瘤部位的pH差异,以聚己内酯(PCL)和PPEGMA分别作为疏水和亲水嵌段,甲基丙烯酸N,N-二乙氨基乙酯(DEAEMA)为pH响应基团,设计和合成了新型pH响应两亲性4臂和6臂星形三嵌段聚合物聚己内酯-b-聚甲基丙烯酸N,N-二乙氨基乙酯-b-聚甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯(4/6AS-PCL-b-PDEAEMA-b-PPEMA),用于抗癌药物的pH响应靶向控制释放。采用ROP法和连续ATRP法合成,分析和表征了聚合物的结构特征、分子量及分布、CMC及内核疏水极性等。以难溶性抗癌药物阿霉素(DOX)为模型药物,制备三层纳米载药胶束。胶束在人体正常组织中性pH下保持稳定,药物释放缓慢;在肿瘤部位弱酸性pH下,内核逐渐溶胀,促进药物的快速释放,从而实现对药物的pH响应控制释放。系统研究了星形聚合物分子结构对胶束的形成机理、胶束形貌、药物分布和包载等的影响规律,以及胶束结构与宏观释放性能之间的模型和定量关系。 本文将实验技术、计算机模拟和理论分析相结合,通过系统设计和开发新型pH响应性聚合物及其胶束药物输送系统,深入探讨分子结构-介观结构-宏观性能之间的多尺度关系,揭示和预测分子结构和胶束结构对最终控制释放性能的影响。研究结果将有助于指导满足目标性能需求的聚合物分子结构和胶束结构的设计和调控,为新型药物输送系统的研究和开发提供设计思路及理论和技术基础。


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