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《华南农业大学》 2018年
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过量孕酮对子宫接受态和蜕膜化的影响

梁宇翔  
【摘要】:孕酮是调控哺乳动物妊娠建立和维持的极其重要的类固醇激素。孕酮是治疗黄体功能低下的一线药物常被用于保守治疗,然而关于孕酮的给药方案(包括给药途径、剂量及时间)的争论一直存在。超生理剂量的雌激素会导致胚胎着床窗口过早关闭,但补充过量孕酮是否对妊娠有害未见报道。由于孕酮水平检测方法及阈值设置的不同,人的体外受精/胚胎移植临床上关于高血清孕酮水平对内膜接受性和妊娠结局的影响观点不一。本研究利用小鼠早期妊娠模型,探究了过量孕酮对胚胎着床和子宫内膜蜕膜化过程的影响及其分子机制。在小鼠妊娠第3天注射不同浓度的孕酮(1 mg、4 mg及8 mg)发现,高浓度孕酮显著抑制着床前LIF/STAT3通路。此外,高浓度孕酮也抑制Ihh、Areg及PR的表达。从妊娠第3天~7天每天注射不同浓度的孕酮(1 mg、4 mg及8 mg)发现,不同浓度的孕酮对第8天蜕膜的重量都有显著的抑制作用。为了排除胚胎的影响,采用人工诱导蜕膜化模型发现,额外补充4 mg孕酮可显著抑制蜕膜瘤的重量。在正常妊娠小鼠第3天和第4天上午注射不同浓度的孕酮,第4天下午观察小鼠胚胎形态发育,发现过量孕酮对胚胎的发育率没有明显的影响。在小鼠体外诱导蜕膜化过程中,添加不同浓度的孕酮也会抑制蜕膜化标志分子Dtprp的表达。在小鼠妊娠第3天~7天用1 mg和8 mg孕酮处理,可显著降低小鼠的初生重。此外,在人体外诱导蜕膜化过程中,添加不同浓度的孕酮对蜕膜化标志分子IGFBP1、FOXO1及PLZF等表达均呈浓度依赖性的抑制作用。在卵巢切除小鼠中,与对照组相比,皮下注射不同浓度孕酮3天后,孕酮靶基因Ihh和Areg的表达呈浓度依赖性上调,但雌激素靶基因Ltf和Pr的表达呈现抑制。与对照组相比不同浓度的孕酮处理均可激活内质网应激反应的GRP78/ATF4/p-eIF2a通路。用孕酮处理正常妊娠小鼠,也可激活第8天蜕膜中内质网应激反应的GRP78/ATF4/p-eIF2a通路,说明过量孕酮导致小鼠蜕膜化中的内质网应激通路调节紊乱。综上,本文的结果表明过量孕酮可显著抑制小鼠的子宫接受态和蜕膜化过程,并可能影响人的蜕膜化过程。本研究将为临床上孕酮的使用提供一定的指导意义。
【学位授予单位】:华南农业大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2018
【分类号】:S814

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