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《华南农业大学》 2017年
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齐墩果酸衍生物诱导人肝癌HepG2和Hep3B细胞凋亡及其机制的初步研究

黄茂林  
【摘要】:目前,随着癌症的发病率和死亡率不断增加,癌症已成为严重威胁人类生命和社会发展的重大疾病。世界卫生组织最新公布的数据表明,全球每年约有880万人死于癌症,约占全球每年死亡总人数的六分之一。我国是癌症大国,癌症发病约占全球的22%,癌症死亡约占全球的27%;而且随着人口老龄化趋势和疾病模式的转变,癌症负担越来越重,癌症防治面临严峻的形势。药物治疗是治疗癌症的重要手段,寻找新型、高效低毒的抗肿瘤药物已成为当前药物研究的主要课题;而从天然产物中获得高效低毒的药物是其主要手段。五环三萜类化合物在抗肿瘤药物的研究中起到了重要作用。齐墩果酸(OA)作为一类五环三萜化合物,具有广谱的抗肿瘤活性,能够抑制多种肿瘤细胞生长和增殖,已成为抗肿瘤药物研究的热点;但其水溶性差,生物活性较弱,因此许多学者对其进行结构修饰以期获得高效低毒的化合物。本研究通过对三个新合成的齐墩果酸衍生物进行抗肿瘤活性研究,然后以化合物OA-Bn-5-2-S为研究对象,研究其对人肝癌细胞HepG2和Hep3B的抗肿瘤作用。通过MTT法检测OA-Bn-5-2-S对HepG2细胞、Hep3B细胞、L02细胞的毒性作用,结果显示其IC_(50)值分别为4.78±1.44μM,13.23±4.76μM和23.43±0.91μM。在倒置显微镜下可以观察到不同浓度的OA-Bn-5-2-S能使HepG2和Hep3B细胞形态发生明显变化,但对L02细胞影响不大。通过Hochest 33342染色、琼脂糖凝胶电泳和流式细胞术检测OA-Bn-5-2-S对HepG2和Hep3B细胞的增殖抑制作用,发现OA-Bn-5-2-S通过诱导HepG2和Hep3B细胞凋亡从而抑制细胞增殖,并阻滞HepG2细胞周期于G0/G1期。通过Caspase活性检测试剂盒和Western blot等方法检测化合物对HepG2细胞线粒体膜电位、Caspase-3和Caspase-9活性以及蛋白表达的影响,进一步推断化合物可能通过促进Caspase-3和Caspase-9蛋白的表达,降低线粒体膜电位从而激活线粒体途径诱导HepG2细胞凋亡;而化合物对Hep3B细胞诱导凋亡并非通过这个途径。本论文为齐墩果酸衍生物的结构优化提供实验依据,为研制合成高效、低毒的新型抗肿瘤先导化合物提供重要的理论价值。
【学位授予单位】:华南农业大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:R735.7

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