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《广东海洋大学》 2017年
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不饱和脂肪酸及神经免疫网络相关因子改善老年痴呆样病变的机制

张永平  
【摘要】:老年痴呆症即阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD),是当今致残致死的重大疾病之一,表现为记忆及认知障碍和丧失,常继发抑郁和狂躁等精神症状。由于对其发病原因不明,目前对该病尚无理想的治疗药物。最近神经炎症被认为在AD发病和发展中起到关键的作用。研究证明在AD患者脑中,白介素(interleukin,IL)-1?等促炎因子和激活的小胶质细胞在与认知相关的脑区如海马、前脑皮层增多。小胶质和星型胶质细胞既能诱导脑内炎症反应,又能分泌神经营养因子(neuotrophic factor,NTFs),两者共同决定神经元的存活和功能。而AD脑内具有抗炎功能的Omega-3多不饱和脂肪酸(n-3 PUFAs)含量下降。本课题根据AD发病的假说,在多个AD样模型上研究炎症诱导AD的神经免疫机制,并1)探索天然海洋不饱和脂肪酸如何通过抗炎、抗氧化和神经营养调节发挥神经保护;2)比较纯n-3 PUFA及不同比例组合的神经保护作用;3)研究神经免疫调节因子对AD发生通路上关键环节进行干预有效性。本课题通过以下6个实验进行探索:1)利用A?诱导的(32)D模型评价北极虾提取物4-2A的神经保护作用实验发现,A?25–35显著降低SH-SY5Y细胞存活率和GSH、NGF、Trk A和Tr KB水平,明显增加ROS、NO水平和TNF-?、BDNF、Caspase-3表达以及Bax/Bcl-2的比率;除NO、BDNF和Tr KB外,4-2A预处理可显著逆转以上其他指标的变化。2)通过脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)刺激小胶质细胞BV2的条件培养基和神经细胞SH-SY5Y共培养模式,发现LPS诱导BV2细胞核转录因子(NF-k B/p65)的活化以及炎症因子IL-1?、IL-6、肿瘤坏死因子(TNF-?)、活性氧自由基(ROS)水平及神经营养因子前体(pro NGF)和凋亡相关基因表达显著升高;LPS诱导BV2细胞介导的SH-SY5Y细胞存活率显著降低;Eicosapentaenoic acid(EPA)预处理可显著抑制以上变化。3)通过A?诱导神经细胞AD模型,发现纯或高比例EPA组合比DHA更有效发挥抗氧化作用,而纯或高比例DHA更显著促进NTFs及其受体的表达;两者在1:1下可协同发挥抗炎作用;DHA比EPA更有效降低细胞凋亡和提高细胞存活率。4)通过IL-1?诱导慢性中枢炎症模型发现,IL-1?诱发大鼠在Morris水迷宫空间学习记忆能力的下降,在旷野实验和糖水偏好实验中的焦虑抑郁行为,小胶质细胞的激活,炎症因子水平IL-1?,IL-6和TNF-?的升高,以及外周淋巴细胞增殖能力降低;抗炎因子IL-10可显著逆转以上指标的变化。5)在慢性中枢炎症模型中证明GC受体拮抗剂RU486显著降低IL-1?诱发大鼠在高架迷宫和旷野实验中的焦虑抑郁行为以及大脑海马组织炎症因子IL-1?,IL-6和TNF-?的升高,而升高NGF,BDNF,Tr K A和Tr K B的表达。6)BDNF显著逆转IL-1?诱发大鼠的Morris水迷宫的空间学习记忆能力的下降,小胶质细胞的激活,炎症因子水平IL-1?、IL-6、TNF-?和INF-γ,和促凋亡基因p75、Bax/Bcl-2比值和Caspase-3的升高,以及IL-10、GFAP,NGF,BDNF,Tr K A和Tr K B的降低。综上所述,本课题证实了海洋不饱和脂肪酸可通过抗炎、抗氧化和调节NTFs途径发挥神经保护功能,及DHA和EPA在功能上的不同及最优的比例组合;明确对AD发生通路上关键环节的干预:抗炎、阻断阻断皮质激素和补充NTF在防治AD的有效性。本课题的研究有助于进一步完善精神神经免疫学说,为药物开发提供重要思路;为海洋不饱和脂肪酸在临床药物和营养品的开发提供依据。
【学位授予单位】:广东海洋大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:R749.16

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