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《广州医学院》 2011年
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鼻炎的炎症特征及其与下气道炎症及气道高反应性的关系

谢燕清  
【摘要】:研究背景 变应性鼻炎(allergic rhinitis,AR)是一种由易感个体接触致敏变应原后由IgE抗体参与、以肥大细胞释放介质(主要是组胺等)为开端、有多种免疫活性细胞和细胞因子等共同作用的鼻粘膜慢性炎症性疾病。变应性鼻炎和哮喘均属于气道变应性疾病,两者发病密切相关。1997年Grossman首先明确提出“同一气道,同一疾病”的论点,强调呼吸道炎症性疾病整体性的概念。2001年世界卫生组织编写出版的指导性文件“变应性鼻炎及其对哮喘的影响”(allergic rhinitits and its impact on asthma,ARIA)指出变应性鼻炎是导致哮喘的主要因素之一,ARIA 2008年修订本更加明确阐述“变应性鼻炎与哮喘是一个综合征在呼吸道两个部分的表现”这一基本原则,可见将二者作为整体进行研究具有重要意义。 变应性鼻炎和哮喘均属于气道变应性疾病,两者的免疫病理学发病机制非常类似,均表现为以气道嗜酸性粒细胞(Eos)浸润为特征的变应性炎症。目前,下气道嗜酸性粒细胞性炎症检测已有成熟的客观方法——诱导痰细胞分类检测法,但反映上气道嗜酸性粒细胞性炎症情况的检测方法——鼻灌洗检查则因评估方法、阳性判断等方面未有统一标准,使其临床应用明显受限,未能成为上气道炎性疾病临床诊断及追踪监测的常规方法。 变应性鼻炎在世界范围内的患病率近年来呈上升趋势,它影响患者生活质量、增加社会经济负担,现已成为全球性的健康问题。但目前国际或国内大型流行病学调查得到的数据大多只是通过问卷或电话访问,以患者的自觉症状作为判断,缺乏客观可比的检查指标。变应性与非变应性鼻炎在症状上有很多相似之处,单凭症状难以将两者明确区分,在这些自报患病的人群中,变应性与非变应性鼻炎的分布比例难以确定,这势必影响变应性鼻炎患病率调查数据的准确性及科学性,因此有待专项研究深入探讨;而不同鼻炎与哮喘等相关疾病的联系国内也鲜见报道。 此外,近年来越来越多研究表明变应性鼻炎(AR)和非变应性鼻炎(NAR)均与哮喘发生发展密切相关,但目前国内外仍缺乏对无下气道症状的变应性或非变应性鼻炎患者下气道炎症和高反应性特征比较的大样本研究。“不同鼻炎病人上下气道炎症和高反应性的特征有何异同?上下气道炎症、下气道炎症与高反应性之间是否存在一定的内在联系?在鼻炎病人尚未出现下气道症状的阶段,能否通过评价某些全身或上下气道变应性炎症的指标而预测下气道高反应性发生的风险?”等一系列临床问题仍未得到解答,在国内外文献亦均未见报导,仍有待更多客观、科学、严谨的临床实验深入研究。 因此本研究拟通过对大样本正常和变应性鼻炎人群鼻灌洗液的收集和处理,系统地分析比较鼻灌洗液细胞成分分布特点,建立鼻灌洗液细胞分类评价方法及其正常值标准,评价该法在变应性鼻炎辅助诊断中的临床价值;通过对广东某高校进行大学生鼻炎及其相关疾病抽样调查,结合耳鼻喉专科检查及变应原临床检测技术,以明确广东地区大学生鼻炎患病率情况,评估在自报患病的鼻炎人群中变应性与非变应性鼻炎的分布比例及其与哮喘关系;最后通过对变应性、非变应性鼻炎患者及健康正常人进行血常规、鼻灌洗、诱导痰、呼出气一氧化氮、支气管激发试验等临床检查,明确无下气道症状的变应性鼻炎和非变应性鼻炎病人的炎症特征及其与下气道炎症及高反应性的关系;探索上下气道炎症、下气道炎症与高反应性之间的内在联系;在鼻炎病人尚未出现下气道症状的阶段,寻求某些外周血或上、下气道变应性炎症指标用以预测下气道高反应性发生的风险,为鼻炎和哮喘的临床监测、早期干预和控制提供科学依据。 目的: 建立鼻灌洗液细胞分类方法及其正常值标准,评价该法在变应性鼻炎辅助诊断中的临床价值。 方法: 于2009年1月~2011年1月招募在某高校就读的健康学生及到本院体检中心体检的健康成人志愿者为正常组,入选志愿者体格检查、血常规、胸部X线透视及肺通气功能检查均未见异常,变应原皮肤点刺试验且血清吸入性过敏原筛查检测呈阴性反应;招募具有典型变应性鼻炎症状及体征的患者为变应性鼻炎组,诊断标准参照ARIA-2008,入选患者4周内均未口服或鼻用或吸入激素和抗组胺药物;所有受试者均无慢性咳嗽或喘息及其他系统慢性疾病病史,近8周无呼吸道感染病史,无鼻部及颜面部外伤史,无吸烟史,鼻窥镜检查无明显鼻中隔偏曲,女性患者均不处于妊娠期或哺乳期。本研究经本院医学伦理委员会审批同意,测试前所有患者和健康志愿者均被告知本研究内容后同意参加并签署知情同意书。两组受试者均进行鼻灌洗检查,鼻灌洗液细胞沉淀在光学显微镜下进行炎症细胞分类计数及分类百分比计算。以200倍视野下是否可见上皮细胞或炎症细胞作为鼻灌洗成败的标志。在20个互相不重复的200倍视野下分别计算中性粒细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的个数,以其平均值作为炎症细胞分类计数值;以中性粒细胞% =20个视野下中性粒细胞之和/20个视野下炎症细胞之和×100%计算炎症细胞分类百分比,同理算出巨噬细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的分类百分比。比较两种评价方法在正常组和变应性鼻炎组之间的差异,确立鼻灌洗液细胞分类的最佳阳性判定指标;建立本研究健康成人鼻灌洗液炎症细胞分类计数95%参考值上限;采用非参数法构建ROC曲线,并以Youden指数最大切点为临界点,计算对应的敏感度和特异度,评价该法的临床诊断价值。 结果: 1.入选正常组162例和变应性鼻炎组184例,组间的性别构成比及年龄、身高、体重及体重指数(BMI)均无显著性差异(P0.05),证明两组间具有可比性。 2.以200倍视野下是否可见上皮细胞或炎症细胞作为鼻灌洗成败的标志,正常组鼻灌洗检查成功率为98.77%,变应性鼻炎组为98.91%,两组间无显著性差异(P0.05)。 3.鼻灌洗液里除上皮细胞外有炎症细胞者,正常组53例(33.12%),变应性鼻炎组155例(85.16%),两组间有显著性差异(P0.01);对两组鼻灌洗液中有炎症细胞的标本进行比较,各炎症细胞百分比在两组间均无显著性差异(P0.05)。 4.正常组鼻灌洗液中性粒细胞和嗜酸性粒细胞计数分别为1.74±9.37、0.76±3.46个/×200(HE),与变应性鼻炎组13.61±46.93、27.88±62.47个/×200(HE)比较均有非常显著性差异(P0.01);本研究健康成人鼻灌洗液中性粒细胞及嗜酸性粒细胞分类计数95%参考值上限分别为10.03、3.47个/×200(HE)。 5.以变应性鼻炎临床诊断标准为金标准,分别以鼻灌洗液中性粒细胞计数或嗜酸性粒细胞计数作为阳性判定指标作出ROC曲线,显示酸粒细胞计数是鼻灌洗液细胞分类最佳的阳性判定指标,其曲线下面积为0.86(P0.01),最佳临界值为0.35个/×200(HE),对应的敏感度为0.76,特异度为0.89,Youden指数为0.66,阳性拟然比为7.21,阴性拟然比为0.14。 结论: 1.鼻灌洗液炎症细胞分类绝对计数法能明确区分正常人和变应性鼻炎病人,可作为变应性鼻炎临床辅助诊断的评价方法。 2.鼻灌洗液嗜酸性粒细胞计数是鼻灌洗检查辅助变应性鼻炎诊断时最佳的阳性判定指标,其95%参考值上限为3.47个/×200(HE)。 目的: 明确大学生鼻炎患病率情况,评估在自报患病的鼻炎人群中变应性与非变应性鼻炎的分布比例及其与哮喘关系。 方法: 通过《广东地区大学生鼻炎及其相关疾病调查问卷》在广东某高校进行抽样调查,包括人口学特征、家族史、鼻炎相关症状、哮喘相关症状、咳嗽症状及特征、眼部相关症状及皮肤症状等。由经过统一培训的调查员以统一的调查方式对所有研究对象进行一对一问卷访谈。初步筛选部分出具有鼻分泌物、喷嚏、鼻塞、鼻痒等任一症状或病史的可疑鼻炎患者及无任何不适症状的健康受访者到本院接受耳鼻喉专科检查和临床检测,结合丹麦ALK公司提供的11种常见吸入性变应原进行皮肤点刺试验及瑞典pharmacia公司提供Phadiatop试剂盒进行血清吸入性变应原sIgE检测进行临床确诊,共分为变应性鼻炎、非变应性鼻炎、特应质或健康正常4组;变应性鼻炎诊断及分类、分度标准参照2008年ARIA指南进行。按统一数据库结构变量定义表,将全部问卷调查表资料数据输入统一格式的excel表格,并进行2人次以上交叉核对。采用SPSS13.0统计分析软件进行资料的整理和分析,率的比较采用χ2检验。 结果: 1.共发放问卷2362份,回收有效问卷2339份,应答率为99.03%;广东地区大学生鼻炎患病率为19.20%,男女患病率差异无统计学意义;无任何变应性疾病症状的健康正常人1357例(58.02%);特应性皮炎534例(22.83%)、变应性眼结膜炎201例(8.59%)、鼻窦炎85例(3.63%)、哮喘35例(1.50%)。 2.鼻炎患者平均病程为4.48±3.64年,最短0.5年、最长20年。其中过去一年鼻炎无发作75例(16.70%)、间歇性250例(55.68%)、持续性124例(27.62%);轻度149例(33.18%)、中重度300例(66.82%)。 3.鼻炎患者主要症状依次为:打喷嚏287例(63.92%)、流清鼻涕264例(58.80%)、鼻塞239例(53.23%)、鼻痒205例(45.66%)。 4.鼻炎发作主要规律依次为:季节交替131例(29.18%)、冬季109例(24.28%)、常年不断62例(13.81%)、春季48例(10.69%)、夏季33例(7.35%)、秋季24例(5.35%);无规律70例(15.59%)。 5.诱发鼻炎的主要因素依次为:冷空气274例(61.02%)、灰尘180例(40.09%)、刺激性气体144例(32.07%)、猫狗或有毛动物50例(11.14%)、花草43例(9.58%)、饮食36例(8.02%)、运动29例(6.46%)、青霉素4例(0.89%)、阿司匹林1例(0.22%);其他原因60例(13.36%)包括天气变化、空气浑浊、晨起或睡前、香水或化妆品、吸二手烟等。 6.鼻炎患者有变应性疾病家族史221例(49.22%),发生率依次为:变应性鼻炎132例(29.40%)、食物过敏70例(15.59%)、哮喘26例(5.79%)、特异性皮炎21例(4.68%)、变应性眼结膜炎14例(3.12%)。 7.鼻炎常见合并疾病依次为:特异性皮炎138例(30.73%)、变应性眼结膜炎79例(17.59%)、鼻窦炎43例(9.58%)、哮喘32例(7.13%)、慢性咳嗽8例(1.78%)。 8.进行变应原皮肤点刺试验及sIgE检测后,250例具有鼻炎症状患者出现阳性136例(54.40%),阴性114例(45.60%);168例无变应性疾病症状正常人出现阳性27例(16.07%),阴性141例(83.93%)。 9.鼻炎组最多见的前3种变应原分别为屋尘螨、粉尘螨和热带螨;正常组发生反应的变应原种类及程度均与鼻炎组有显著性差异,P0.05。 10.各组哮喘患病率分别为:变应性鼻炎组22.52%、非变应性鼻炎组6.54%、特应质组8%和正常组0.71%,其中变应性鼻炎组与正常组比较有非常显著性差异(P0.01),非变应性鼻炎组与正常组比较有显著性差异(P0.05)。 结论: 1.广东地区大学生鼻炎患病率高达19.2%,其中非变应性鼻炎与变应性鼻炎比例相当。 2.变应性鼻炎和非变应性鼻炎人群中哮喘患病率均有增高,显示两者均为增加哮喘患病风险的危险因素。 目的: 明确无下气道症状的变应性鼻炎和非变应性鼻炎病人的炎症特征及其与下气道炎症及高反应性的关系。 方法: 于2009年1月~2011年1月招募到本院耳鼻喉科门诊就诊的具有典型变应性鼻炎症状及体征、变应原皮肤点刺试验或血清吸入性过敏原筛查检测呈阳性反应的患者为变应性鼻炎组(AR组),诊断标准参照ARIA-2008;招募具有典型变应性鼻炎症状及体征、变应原皮肤点刺试验且血清吸入性过敏原筛查检测呈阴性反应的患者为非变应性鼻炎组(NAR组);入选的鼻炎患者4周内均未口服或鼻用或吸入激素和抗组胺药物。招募在某高校就读的健康学生及到本院体检中心体检的健康成人志愿者为健康正常组(正常组),入选志愿者体格检查、血常规、胸部X线透视及肺通气功能检查均未见异常,变应原皮肤点刺试验且血清吸入性过敏原筛查检测呈阴性反应。所有受试者均无慢性咳嗽或喘息及其他系统慢性疾病病史,近8周无呼吸道感染病史,无鼻部及颜面部外伤史,无吸烟史,鼻窥镜检查无明显鼻中隔偏曲,女性患者均不处于妊娠期或哺乳期。本研究经本院医学伦理委员会审批同意,测试前所有患者和健康志愿者均被告知本研究内容后同意参加并签署知情同意书。 三组受试者均进行外周血细胞五分类检查(外周血Eos计数0.30×109/L为阳性)、呼出气一氧化氮检测(FeNO25ppb为阳性)、鼻灌洗液炎症细胞分类检查(鼻灌洗Eos计数3.47个/×200为阳性)、肺通气功能检查、乙酰甲胆碱支气管激发试验(FEV1下降≥15%为可疑阳性、20%为阳性)和诱导痰细胞分类检查(诱导痰Eos比例2.5%为阳性)。比较三组外周血及上下气道炎症、气道高反应性的特征及差异。两组间比较采用t检验,多组间比较采用单因素方差分析(ANOVA);率的比较采用χ~2检验的连续校正法;应用Logisitic多元回归分析确定增加下气道Eos炎症和高反应性发生风险的危险因素。 结果: 1.入选AR组184例、NAR组129例和正常组162例,三组间的性别构成比及年龄、身高、体重及体重指数(BMI)均无显著性差异(P0.05),证明三组间具有可比性。 2. AR组、NAR组和正常组外周血Eos比率分别为3.34±2.26% vs 2.49±1.79% vs 1.81±1.22%(P0.01);外周Eos计数分别为0.20±0.16×10~9/L vs 0.16±0.13×10~9/L vs 0.10±0.07×10~9/L(P0.01);三组外周血Eos计数阳性率分别为17.79% vs 14.06% vs 1.96%(P0.01)。 3. NAR组鼻灌洗液中性粒细胞计数为48.28±141.17个/×200,与AR组13.61±46.93个/×200和正常组1.74±9.37个/×200比较均有非常显著性差异(P0.01);AR组鼻灌洗液Eos计数为27.88±62.47个/×200,与NAR组9.04±22.56个/×200和正常组0.76±3.46个/×200比较均有非常显著性差异(P0.01);三组鼻灌洗液Eos计数阳性率分别为59.89% vs 28.35% vs 5%(P0.01)。 4. AR组诱导痰Eos比例为4.84±8.63%,与NAR组1.29±3.23%和正常组0.37±0.91%比较均有非常显著性差异(P0.01);三组诱导痰Eos比例阳性率分别为38.32% vs 13.93% vs 1.42%(P0.01)。 5. AR组FeNO为25.82±18.58 ppb,与NAR组17.77±11.93 ppb和正常组14.15±6.79 ppb比较均有非常显著性差异(P0.01);AR组FeNO阳性率为34.07%,与NAR组15.15%和正常组6.25%比较均有非常显著性差异(P0.05)。 6.三组间各肺通气功能主要指标均无显著性差异(P0.05);AR组支气管激发试验可疑阳性+阳性率为11.96%,与NAR组2.33%、正常组1.23%比较均有非常显著性差异(P0.01)。 7.将变应性鼻炎组以是否存在上气道Eos炎症分为两层,有上气道Eos炎症和无上气道Eos炎症层诱导痰Eos百分比阳性率分别为48.41%vs7.50%(P0.01)。 8.将非变应性鼻炎组以是否存在上气道Eos炎症分为两层,有上气道Eos炎症和无上气道Eos炎症层诱导痰Eos百分比阳性率分别为26.23% vs 1.69%(P0.01)。 9.经Logistic多元回归可获下气道Eos炎症影响因素的Logistic多元回归预测方程:Logit(P)= -4.781+1.410X_1+2.274X_2+2.797X_3+1.134X_4,其中X1为变应原测定;X_2为外周血Eos计数;X3为鼻灌洗Eos计数;X_4为支气管激发试验。增加下气道Eos炎症发生的危险因素分别是:变应原测定阳性(OR=4.096)、外周血Eos计数升高(OR=9.715)、鼻灌洗液Eos计数升高(OR=16.398)和支气管激发试验可疑/阳性(OR=3.107)。 10.经Logistic多元回归可获BHR影响因素的Logistic多元回归预测方程:Logit(P)= -4.167+1.453X_1+1.587X_2,其中X_1为变应原测定;X_2为诱导痰Eos比例。增加BHR的危险因素分别是:变应原测定阳性(OR=4.276)和诱导痰Eos比例升高(OR=4.890)。 结论: 1.部分无下呼吸道症状变应性鼻炎病人存在下气道炎症及气道高反应性; 2.部分无下呼吸道症状非变应性鼻炎病人存在下气道炎症; 3.上气道Eos炎症是导致下气道Eos炎症的主要独立高危因素; 4.特应性体质和下气道Eos炎症是气道高反应性的独立危险因素。 全文主要结论: 1.建立了鼻灌洗液炎症细胞分类评价方法,炎性细胞绝对计数法能明确区分正常人和变应性鼻炎病人;嗜酸性粒细胞计数是鼻灌洗检查辅助变应性鼻炎诊断时最佳的阳性判定指标,其95%参考值上限为3.47个/×200(HE)。 2.广东地区大学生鼻炎患病率高达19.2%,其中非变应性鼻炎与变应性鼻炎比例相当;变应性鼻炎和非变应性鼻炎人群中哮喘患病率均有增高,显示两者均为增加哮喘患病风险的危险因素。 3.证实了缺乏下气道症状的部分变应性和非变应性鼻炎患者存在下气道嗜酸性粒细胞炎症或下气道高反应性,这可能是鼻炎发展为哮喘的早期阶段。
【学位授予单位】:广州医学院
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:R765.21

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