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芳基哌嗪类α_1-受体拮抗剂的设计、合成及其构效关系的探讨

剧仑  
【摘要】: 背景:α1-肾上腺素受体(α1-AR)属于G蛋白偶联受体,广泛分布于多种组织并介导多种生理功能。在药理学上可以确定α1-AR至少有三个亚型:α1A、α1B、α1D。近年来发现了新的亚型α1L,其功能有待进一步研究。α1-肾上腺素受体拮抗剂可用于抗高血压和治疗良性前列腺增生(BPH).伴随着世界人口老龄化趋势,高血压、BPH以及合并BPH的高血压发病率逐渐增高,使得开发α1-肾上腺素受体拮抗剂成为药物研究中很活跃的一个领域。提高对受体亚型及组织的选择性是目前α1-AR拮抗剂药物研究的重点。 Barbaro等通过分析芳基哌嗪类化合物等类型的α1-肾上腺素受体拮抗剂的晶体数据,建立了该类α1-肾上腺素受体拮抗剂作用模型,有五个特征,即:一个正电中心(PI),三个疏水中心(HY1-HY3),一个氢键受体(HBA)。 芳基哌嗪类α1-受体拮抗剂是α1-受体拮抗剂中很重要的一类。本实验室研究的NAF属芳基哌嗪类α1-肾上腺素受体拮抗剂。本实验室以NAF及其活性代谢产物为先导化合物,设计合成了近200个衍生物。本课题拟选取其中六种不同结构类型的74个衍生物进行活性筛选,结合本实验室前期研究得到的77个衍生物的活性数据,分析总结其构效关系,并以构效关系为基础,设计合成一系列新的化合物,然后对其进行活性筛选,对构效关系进行分析,为今后芳基哌嗪类α1-肾上腺素受体拮抗剂的设计提供依据。 研究内容: 1.对本实验室前期研究工作中已合成的芳基哌嗪类化合物中选择其中的74个化合物,采用离体血管环舒张实验,进行活性测试,并结合本实验室前期研究工作中得到的77个芳基哌嗪类化合物的活性测试结果,进行构效关系分析。 2.以NAF及其代谢产物为先导化合物,结合构效关系分析发现的规律以及Barbaro的α1-肾上腺素受体拮抗剂作用模型,利用生物电子等排体原理、拼合原理对Naftopidil进行结构优化,设计并合成10种新的化合物。并利用1HNMR、ESI-MS、IR对目标化合物及关键中间体进行初步的结构确证。 3.采用离体血管环舒张实验对上述10个目标化合物进行生物活性测试,对该类化合物的构效关系进行分析。 研究结果: 1.邻位甲氧基、乙氧基、氯取代的芳基哌嗪活性最好。其中以邻位烷氧基(甲氧基或乙氧基)取代最好: 2.间位或对位被取代时活性变差。相比于吸电子基团(甲氧基、乙氧基、氯、氟等),供电子的甲基的负性作用要小一些。如果要改变化合物的药代动力学性质,可以考虑用间位甲基或对位甲基取代。 3.相对于芳基哌嗪部分,芳杂环部分的替换或修饰比较灵活,规律性不是很强,含氮或氧的芳杂环的活性相对较好。此外,刚性结构比非刚性结构活性好。 4.以构效关系为指导设计合成了10种新化合物(JL01~JL10),并用1HNMR、ESI-MS、IR对目标化合物及关键中间体进行了初步的结构确证。 5.采用离体血管环舒张实验对上述10个目标化合物进行了生物活性测试,其中化合物JL04的活性明显比NAF好(在浓度为1.0×10-6 mol/L时的抑制率是NAF的1.5倍,在浓度为1.0×10-7 mol/L时的抑制率是NAF的2.2倍),化合物JL03、JL06、JL07与NAF活性相当,化合物JL01、JL02、JL05、JL08、JL09、JL10均有活性,但是比NAF差。


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