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川芎嗪治疗严重脓毒症心肌损伤作用及其抗氧化机制研究

杨澄  
【摘要】:背景 脓毒症是常见的危重症之一,具有高发病率、高死亡率、高治疗费用的“三高”特点,治疗不及时可发展成严重脓毒症、MODS,严重威胁人类健康。心脏是容易受到脓毒性损伤的器官之一,据统计,脓毒症心肌损伤的发生率达40%,如出现脓毒性休克则病死率明显上升,高达50-70%。近年来,以改善血流动力学为目标的“早期目标化治疗(early goal-directed therapy, EGDT)"可显著降低脓毒症患者的死亡率,但心脏作为血流动力学的重要器官,其在脓毒症发病中起的重要作用仍远远没有得到人们的重视。 氧自由基产生的氧化应激可能是脓毒症心肌损伤的重要机制之一。细菌内毒素诱发、有效血容量不足、液体复苏引起的再灌注损伤是体内氧自由基产生的原因,氧自由基可使脂质过氧化、导致组织细胞损伤。因此,清除氧自由基,减轻氧化应激反应可能可以减轻脓毒症对心肌的损伤作用。 川芎嗪是中药川芎中的主要活性生物碱,被广泛应用在缺血性心脑血管疾病中。文献报道,川芎嗪有效改善心肌缺血再灌注后的心肌损伤,具有清除氧自由基、提高内源性超氧化物歧化酶(SOD)活性、抑制炎症等多种生物学作用。应用川芎嗪的抗氧化作用,将川芎嗪应用到脓毒症中来,观察其对心肌损伤的保护作用,可为脓毒症的治疗提供一条新的途径。 目的 研究川芎嗪对脓毒症心肌损伤的治疗作用及其机制。 方法 本研究分临床研究与实验研究两部分。 临床部分: 纳入脓毒症心肌损伤患者,所有病例来源于广东省中医院2009年1月-2010年12月ICU住院病人。按照ACCP/SCCM的诊断标准纳入,为前瞻性、单盲、随机试验,病例分为治疗组(n=22)、对照组(n=20)。所有纳入患者按照国际脓毒症指南推荐的方案常规治疗,治疗组常规治疗的基础上,给予川芎嗪静脉滴注(80mg+GS/NS250ml, ivd, qd×7天)。 所有患者均在纳入时(第1天)、第3天、第7天进行APACHEII评分,然后在这三个时点分别检测肌钙蛋白I(CTnI)、B型钠尿肽(BNP)、肌酸磷酸肌酶同工酶MB(CK-MB)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)含量。 实验部分: 选择SD雄性大鼠,采用盲肠结扎穿孔术(CLP)复制脓毒症动物模型。大鼠随机分为3组,假手术组(Sham组,n=18)、脓毒症模型组(CLP组,n=36)、川芎嗪治疗组(CXQ组,n=36),每组再分为24、48、72小时三个亚组。通过心脏超声观察大鼠心功能变化,之后从腹主动脉留取血标本、心肌组织作相关检测。检测的指标包括:血清肌钙蛋白(cTnI)含量、心肌组织过氧化物歧化酶(SOD)及丙二醛(MDA)。 结果 临床部分: 1.心肌酶学与BNP 治疗前两组的CTnI及BNP均较正常值有明显升高,两组之间比较差异无统计学差异。在第3、第7天,两组的CTnl及BNP水平均有下降,治疗组的CTnI及BNP水平较对照组下降明显(P0.05)。第1天及在第3、第7天两组的CK-MB水平是正常的,两组之间均无统计学差异。 2.氧化应激指标 治疗前两组的MDA、SOD匕较差异无统计学意义。第3、第7天,经治疗后两组的MDA有所降低、SOD活性有所升高,治疗组的改善情况较对照组好,差异有统计学意义(P0.05)。 3. APACHEII评分 治疗前两组之间的APACHEII无显著差异,经治疗后两组的APACHEII均有下降,治疗组较对照组下降明显,差异有统计学意义的下降(P0.05)。 4.安全性评价 患者用药期间未发现不良反应,治疗前后肝功能、肾功能、凝血功能等检查均未发现与药物有关的异常改变。 实验部分: 1.死亡率 Sham组大鼠没有出现死亡;CLP组三个时点亚组的死亡率分别是33%、50%、58%;CXQ组大鼠死亡率比CLP组低,但三个亚组之间差异无统计学意义(P>0.05)。 2.心功能 术前三组大鼠各项心功能指标比较差异无统计学意义;术后Sham组大鼠心功能未出现显著改变,CLP组大鼠射血分数、左室短轴缩短率下降,心输出量、心率增加,与Sham比较差异有统计学意义(P<0.05);与CLP组比较,CXQ组大鼠射血分数、左室短轴缩短率有显著改善(P<0.05)。 3.肌钙蛋白 CLP组大鼠在造模后出现血清肌钙蛋白增高,与Sham组比较,三个时点差异均有统计学意义(P<0.05);与CLP组比较,CXQ组血清肌钙蛋白升高程度较CLP组低,24、48小时亚组比较差异有统计学意义(P<0.05) 4.氧化应激指标 CLP组大鼠在造模后出现心肌SOD活性下降,与Sham组比较,三个时点亚组差异均有统计学意义(P<0.05);与CLP组比较,CXQ组大鼠心肌SOD下降程度较CLP组低,三个时点比较差异均有统计学意义(P<0.05) CLP组大鼠造模后心肌MDA明显升高,24、48小时亚组与Sham组之间两两比较差异有统计学意义(P0.05);与CLP组大鼠比较,CXQ组大鼠在造模后心肌MDA升高的幅度较CLP组低,24、48小时亚组两者间比较差异有统计学意义(P<0.05) 5.心肌形态学变化 Sham组大鼠心肌细胞排列整齐,核居中,无变性坏死,心肌横纹清晰,未见炎症细胞浸润;CLP组大鼠心肌细胞排列紊乱,核固缩,凝固性坏死,心肌横纹模糊不清,中、重度间质炎症;CXQ组大鼠心心肌细胞排列欠整齐,水肿、脂肪变性,偶见颗粒样变性,心肌横纹较清晰,轻度间质炎症。 结论 通过临床试验和动物实验的观察,初步显示川芎嗪能够减轻脓毒症心肌损伤,改善心功能,降低肌钙蛋白水水平;推测其机制可能与川芎嗪减轻氧化应激反应有关。


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