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《广州中医药大学》 2011年
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清养透解法干预阴虚质SLE患者Th1/Th2细胞失衡及血管损伤的研究

黄钢花  
【摘要】:一、研究目的 立足系统性红斑狼疮(SLE)免疫失衡角度,从临床研究和动物实验,观察Thl/Th2细胞群偏移及血管损伤因子与SLE发病机制关系,探讨SLE发病机理;分析清养透解法对该平衡的调节和干预血管损伤的作用,探讨其治疗SLE的主要作用环节。 二、研究方法 (一)临床试验采用前瞻性单盲随机对照的方法,纳入观察病例共42例,其中治疗组22例,对照组20例,每组各2例脱失,另设12人为正常组。治疗组给予清养透解合剂(由青蒿10g、鳖甲15g、水牛角20g、生地15g、丹皮10g、玄参15g、秦艽10组成)及常规西药(以口服强的松片为主,病情复发或合并狼疮肾炎、狼疮脑炎等用口服激素难以控制病情时,加用标准环磷酰胺冲击疗法)治疗;对照组给予安慰剂及常规西药(同前)治疗,治疗6个月,观察治疗前后病情活动性评分、主要症状评分、中医证候积分变化以及评估治疗期间出现的药物副作用,取静脉血采用酶联免疫法进行Thl类细胞因子(IFN-γ、IL-12)、Th2类细胞因子(IL-10、IL-4)及血管损伤因子(sTM、vWF)检测。 (二)动物实验将24只8-10周雌性MRL/lpr小鼠按质量随机分为中药组、西药组、中西医结合组、模型对照组4组,每组6只,另取8-10周龄雌性BALB/C小鼠6只为正常对照组,中药组予清养透解合剂9.5g/kg生理盐水稀释按0.4ml/只,每日1次灌胃;西药组予强的松10mg/kg生理盐水稀释按0.4ml/只,每[211次灌胃;中西医结合组予强的松10mg/kg并清养透解合剂9.5g/kg生理盐水稀释0.4ml/只,每日1次灌胃;模型对照组予生理盐水按0.4ml/只,每日1次灌胃,连续给药6周,正常对照组则不给任何处理。6周后取血采用酶联免疫法进行Thl类细胞因子(IFN-γ、IL-12)、Th2类细胞因子(IL-10、IL-4)及血管损伤因子(sTM、vWF)检测,并取小鼠肾脏在光镜及透射电子显微镜下观察其病理变化。 三、结果 (一)临床实试验 1、一般临床资料:本研究纳入观察病例共42例,38人完成了试验,其中治疗组完成试验20例,对照组完成试验18例,另设12人为正常组,三组在性别、年龄组成比较无显著性差异(p0.05),治疗组和对照组在脱失率、病程、病情分布上比较无显著性差异(p0.05)。 2、疗效性临床资料分析:治疗组与对照组在治疗前病情活动性评分、主要症状评分、中医证候积分、强的松用量无显著性差异(p0.05);两组治疗前与治疗后6个月比较病情活动性评分、主要症状评分、中医证候积分、强的松用量有非常显著性差异,治疗6个月后明显低于治疗前(p0.01);治疗后6个月后两组间比较病情活动性评分、主要症状评分、中医证候积分、强的松用量有非常显著性差异,治疗组明显低于对照组(p0.01);2、对血清细胞因子的影响:治疗组和对照组治疗前与正常对照组比较血清Thl类细胞因子(IL-12、IFN-γ)、Th2类细胞因子(IL-10、IL-4)、Thl/Th2细胞因子比值(包括IFN-γ/IL-4、IL-12/IL-10的比值)、血管内皮损伤因子(包括sTM、vWF)均有非常显著性差异(p0.01);治疗6月与治疗前比较,治疗组能同时降低血清Thl类细胞因子(包括IL-12、IFN-γ)(p0.05)、Th2类细胞因子(包括IL-10、IL-4)(p0.05)、血管内皮损伤因子水平(包括sTM、vWF)(p0.05),提高Thl/Th2细胞因子比值(包括IFN-γ/IL-4、IL-12/IL-10的比值)(p0.05);3、治疗6个月后出现的药物副作用:治疗组与对照组在柯兴氏征、高血压、消化性溃疡、脱发、继发白细胞减少、肝功能异常方面人数有非常显著性差异(p0.01),治疗组发生这些副作用人数明显比对照组少。 (二)动物实验:1、血清Thl类细胞因子:中药组、西药组、中西结合组、模型对照组、正常对照组两两比较血清IL-12水平无显著性差异(p0.05);中药组、西药组、中西结合组、模型对照组间两两比较血清IFN-γ水平无显著性差异(p0.05),但此四组小鼠与正常对照组比较血清IFN-γ水平均有显著性差异(p0.05);2、血清Th2类细胞因子:与正常对照组比较,模型对照组小鼠血清IL-10、IL-4水平升高,有显著性差异(p0.05);与模型对照组小鼠,中药组、中西医结合组能同时降低血清Th2类细胞因子(包括IL-10、IL-4)水平,西药组可降低血清IL-4水平,有显著性差异(p0.05);3、对Thl/Th2平衡的影响:中药组、西药组、中西医结合组、模型对照组与正常对照组比较,IL-12/IL-10及IFN-γ/IL-4比值水平下降,有显著性差异(p0.05);与模型对照组比较,中药组、西药组、中西医结合组三组能提高MRL/lpr血清IFN-γ/IL-4比值(p0.05),中西医结合组还可提高血清IL 12/IL 10的比值,有显著性差异(p0.05);4、对血管损伤因子的影响:模型对照组与正常对照组比较,血清vWF、sTM水平均上升,有非常显著性差异(p0.01);与模型对照组比较,中药组、中西结合能同时降低血清sTM、vWF水平,西药组能降低血清vWF水平,有显著性差异(p0.05);5、对肾脏病理学影响:MRL/lpr小鼠肾脏的光镜下检查可见肾小球增生或萎缩,大小不均匀,肾小球系膜区增宽,基底膜节断性增厚,间质细胞增生,小血管管壁纤维素样坏死,血管周围大量慢性炎细胞浸润;部分肾小管上皮细胞变性、坏死、脱落;电镜下可见肾小球基底膜增厚,足突细胞部分融合,内皮细胞肿胀,系膜基质较多,内皮下、基底膜、系膜区可见电子致密物。中药组、西药组、中西结合组能减轻肾脏病理改变。 四、结论 (一)临床试验提示,SLE患者体内存在Thl/Th2细胞平衡紊乱,Thl/Th2细胞向Th2漂移,血清vWF、sTM表达增高。以清养透解合剂为主的中西医结合治疗组在减轻SLE病情活动、改善SLE主要症状及阴虚证候方面明显优于单纯西药对照组;中西医结合治疗能改善Thl/Th2细胞群失衡,降低血清vWF、sTM的表达,减轻血管损伤;加速强的松的撤减,减少强的松用量,减轻强的松及环磷酰胺引起的毒副作用。 (二)动物实验提示,MRL/lpr小鼠存在Th1/Th2细胞平衡紊乱,主要表现为Th2升高,Th1/Th2细胞向Th2漂移,血清vWF、sTM的表达增高,肾脏组织发生病变,清养透解合剂能降低Th2的表达,提高IFN-γ/IL-4比值,降低血清vWF、sTM的表达,改善肾脏病变。 (三)动物实验与临床试验存在差异,MRL/Lpr小鼠血清Thl类细胞因子与正常对照组比较,表达降低或差异无显著性意义,而SLE患者血清Th1类细胞因子水平均明显增高。人和动物研究结果之所以存在差异性,可能是由于MRL/lpr小鼠与SLE患者发病机制不完全一致所致。 (四)清养透解法可能通过改善Th1/Th2细胞失衡,从而维持T细胞功能正常,抑制B细胞的异常增殖,减轻因炎症因子的分泌和免疫复合物在组织沉积形成的炎性损伤,保护血管内皮而达到治疗SLE作用的。
【学位授予单位】:广州中医药大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:R259

【参考文献】
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