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《广州中医药大学》 2012年
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血畅宁的抗高血压及靶器官保护效应的机制研究

王文靖  
【摘要】:目的: 高血压是危害人类生命的主要疾病之一,其治疗的最终目标是有效保护靶器官,降低病死率和病残率。传统的西药降压药,降压虽较快捷,但可出现诸多方面的不良反应,在靶器官保护方面的作用未尽人意。中药降压具有多途径、多环节、多靶点的特点,且价格相对较低,在治疗上有着少或无毒副作用的优势,因此如果能够开发出一种既可以降压又对靶器官具有一定保护作用的中成药,那么对于促进中药现代化和促进高血压病的临床康复将具有重要意义。 本课题拟在以往研究的基础上,对根据导师的临床验方“调肝肾、祛痰瘀”组方所开发成的“血畅宁无糖颗粒”进行药效学研究,从心室重构、血管重塑、血管内皮功能等不同层面了解其在治疗高血压病时的作用机制,从而深化对中医治疗高血压病病机的认识,为临床防治高血压病提供新的治疗途径。 方法: 1.血畅宁无糖颗粒: 熟地25g、龟版30g、丹参15g、瓜萎12g、田七5g、钩藤12g。以上生药材经过再次干燥,按处方比例(其中龟板打碎、先煎30min,钩藤后下煎煮5min)混匀,常温下加入蒸馏水浸泡过夜,回流提取,将过滤后的滤出液混合并浓缩,制成浸膏(含生药1g/m1),冷藏备用。 2.实验动物及分组 实验采用两种模型,即自发性高血压大鼠(SHR)模型和自制的“两肾一夹”肾性高血压大鼠(RHR)模型。 (1)RHR按随机数字表法分成5组: 假手术组、模型组、血畅宁高剂量组、血畅宁低剂量组、氯沙坦组,每组10只。 (2)SHR按随机数字表法分成4组: 模型组、血畅宁高剂量组、血畅宁低剂量组、氯沙坦组,每组10只;另外,加设对照组:由普通SD大鼠组成,10只。 3.给药及喂养方式 (1)RHR造模第4周末起,各组大鼠灌胃给药,1次/天。药物灌服的剂量根据临床等效剂量,血畅宁高剂量组为20g生药/kg/d,血畅宁低剂量组为l0g生药/kg/d,氯沙坦组为30mmg/kg/d,给药体积均为1ml/100g。假手术组和模型组均给予1ml/100g的蒸馏水灌胃,每日上午给药一次,持续5周。在实验期间,各组大鼠均以标准饲料喂养,自由饮水。 (2)SHR组于SHR第10周时开始灌胃给药,给药及喂养方式同RHR相应组别的方式,其中对照组同假手术组。 4.研究内容 包括五个部分:①肾性高血压大鼠模型的改良与评价;②血畅宁对两种模型大鼠的血压以及血清NO和AngⅡ含量的影响;③血畅宁对两种模型大鼠心、肾、主动脉等靶器官形态学方面的影响:光镜下观察心、主动脉和肾脏的结构,电镜下观察主动脉和肾脏的超微结构,并测量左室重量和动脉管壁中膜厚度;④免疫组织化学法及RT-PCR法检测血畅宁对两种模型大鼠动脉组织中bFGF.OPN含量及bFGFmRNA、OPNmRNA表达的影响;⑤免疫组织化学法及RT-PCR法检测血畅宁对两种模型大鼠心肌组织中ACE2的含量及AT1RmRNA、 AT2RmRNA、 ACE2mRNA表达的影响。 结果: 1.对SD大鼠造模后,RHR模型组与假手术组比较,模型组在造模后3天收缩压开始升高,7天后血压急剧上升,14天高血压已初步形成,具有显著性差异(P0.05)。 2.在RHR模型中,治疗5周末,血畅宁高剂量组与氯沙坦组降压效果相当,均优于低剂量组,而在其他各个时间点氯沙坦组血压均比血畅宁高剂量组低。另外,在降低血清AngⅡ含量方面,血畅宁高剂量组优于低剂量组,而氯沙坦组能增高血清AngⅡ含量。在增高血清NO含量方面,血畅宁高剂量组和氯沙坦组相当,均优于低剂量组;在SHR模型中,治疗5周末,氯沙坦组降压效果最好,血畅宁高剂量组降压效果优于低剂量组,在其他各个时间点氯沙坦组血压均比血畅宁高剂量组低。在降低血清AngⅡ含量方面,血畅宁高剂量组优于低剂量组和氯沙坦组。在增高血清NO含量方面,血畅宁高剂量组作用显著,优于低剂量组和氯沙坦组。 3.两种模型中,在降低LVMI、 MT和VFC方面以及对心和主动脉的形态学保护方面的结果一致,血畅宁高剂量组和氯沙坦组效果相当,均优于低剂量组;而在肾脏保护方面,血畅宁高剂量组和低剂量组均有一定的保护效应,而氯沙坦组的肾脏保护效应较差。 4.两种模型中,在降低动脉组织中bFGF、 OPN含量以及bFGFmRNA和OPNmRNA表达方面结果一致,血畅宁高剂量组均优于血畅宁低剂量组和氯沙坦组,而氯沙坦组作用不稳定,有时与血畅宁高剂量组效果相当,有时又与低剂量组效果相当。 5.在增加ACE2含量和AT2R mRNA方面,两种模型的血畅宁高剂量组和氯沙坦组的作用相当,均优于低剂量组,而且治疗效果接近正常对照组;而在降低AT1R mRNA方面氯沙坦组优于血畅宁高剂量组和低剂量组;同时,在ACE2mRNA的表达方面两种模型的结果不一致,在RHR模型中,血畅宁高剂量组和氯沙坦组均可以增加心肌组织中ACE2mRNA的表达,但氯沙坦组的效果更好;在SHR模型中,血畅宁高剂量组可以明显增加心肌组织中ACE2mRNA的表达,而氯沙坦组的效果与血畅宁低剂量组的效果相当,与血畅宁高剂量组比较效果较差。 结论: 1.血畅宁具有明显的降低RHR和SHR血压的作用,但降压较为缓慢,在治疗过程中,动物血压呈现出持续缓慢下降的趋势,虽然降压效果不及氯沙坦迅速,但却显示出了中药降压缓慢平稳,持续降压的优势; 2.血畅宁能够降低RHR和SHR血清AngⅡ含量,同时提高RHR和SHR的血清NO含量,从而改善血管内皮功能; 3.血畅宁可以降低RHR和SHR心肌的LVMI、增加心肌组织中ACE2的含量和ACE2mRNA、 AT2R mRNA的表达,同时还可以降低AT1R mRNA的表达。形态学观察显示血畅宁能显著改善两种模型的主要靶器官心的形态学表现,说明血畅宁有比较明显的改善心室重构的作用,从而抑制了心肌这一靶器官的损伤; 4.血畅宁能够明显降低RHR和SHR主动脉管壁的MT、VFC,降低主动脉组织中bFGF、 OPN的含量以及bFGF mRNA、 OPN mRNA的表达,同时还能够显著改善两种模型的主要靶器官主动脉的形态学表现,说明血畅宁有比较明显的改善动脉血管重塑的作用,从而抑制了主动脉这一靶器官的损伤; 5.血畅宁能够显著改善两种模型的主要靶器官肾脏的形态学表现,从而抑制了大鼠肾脏这一靶器官的损伤。 6.从整体来讲,高剂量血畅宁优于低剂量血畅宁的效果,而且在靶器官保护方面血畅宁效果优于氯沙坦。
【学位授予单位】:广州中医药大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2012
【分类号】:R285.5

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