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真武汤治疗肾纤维化大鼠代谢组学研究

李莎莎  
【摘要】:21世纪,肾病成为严重危害人类健康的疾病之一,随着人类寿命的延长和糖尿病、高血压等发病率的升高,肾病的发病率逐年升高。。肾纤维化是肾脏在各种致病因子如炎症、损伤等作用下的病理修复反应,是慢性肾脏病共同的病理转归,是决定肾病发展和预后的重要因素。因此,早期防治甚至逆转肾纤维化对防治肾病发展具有重要意义。真武汤出自《伤寒论》,由附子、茯苓、白术、白芍、生姜五味药组成,广泛用于肾脏相关疾病的治疗,如肾病综合征、糖尿病肾病、慢性肾小球肾炎、慢性肾功能衰竭、肾结石、心肾综合征等疾病。前期初步研究发现,真武汤可以降低肾纤维化大鼠尿蛋白含量,调节其血肌酐及尿素氮水平,具有改善结扎单侧输尿管致肾纤维化大鼠肾功能的作用,但其治疗肾纤维化的药效学研究尚不完善,其作用机理还有待进一步研究。此外,复方的整体表征及物质基础研究对于用药的安全有效性具有重要意义,而目前对真武汤的物质基础研究主要集中在复方配伍方面,物质基础研究还有待进一步加强。 目的: 在掌握肾纤维化疾病发展过程的基础上,通过检测病理生理相关指标,系统评价真武汤对肾纤维化大鼠的治疗作用,并采用代谢组学的研究方法,寻找与肾纤维化相关的潜在生物标志物,探讨肾纤维化相关的内在代谢循环途径和信号通路,从而进-步探究中药经方真武汤治疗肾纤维化的潜在作用机理。同时,为保证用药的安全有效,采用化学物质组学的研究方法对真武汤复方的化学物质基础进行研究。采用指纹图谱技术对复方进行整体描述并采用LC-MS技术对复方中的化学成分进行定性研究,全面表征真武汤的物质基础。 方法: 1.真武汤化学物质组学研究:以真武汤水煎液为研究对象,0.025%甲酸水溶液-乙腈为流动相体系,242nm为检测波长,梯度洗脱,建立真武汤复方指纹图谱,并考察该指纹图谱方法的精密度、重现性及稳定性。基于真武汤指纹图谱分析条件,采用HPLC/Q-TOF MS分析技术,对复方中的化学成分进行定性研究。 2.肾纤维化疾病发展过程研究:采用单侧输尿管结扎的方法建立肾纤维化大鼠模型,检测大鼠不同时间点的24h尿量、尿蛋白含量、血液流变学指标、血生化指标、脏器系数等,结合病理切片观察,探讨肾纤维化疾病的发生发展机制;并采用代谢组学的研究方法,对造模前后大鼠的代谢谱进行聚类分析,探讨代谢组学用于疾病诊断及病程判别的可行性。 3.真武汤治疗肾纤维化大鼠药效学研究:采用单侧输尿管结扎的方法快速、有效地建立肾梗阻致肾纤维化大鼠模型,灌胃给予不同剂量的真武汤药液,通过检测大鼠24h尿量、尿蛋白含量、血液生化、相关细胞因子(TGF-β、FN、LN、PCIII、Cys-C)等指标,结合病理切片观察,探讨真武汤对肾纤维化大鼠的治疗作用。 4.真武汤治疗肾纤维化代谢组学研究:以大鼠血清为研究对象,基于UPLC/Q-TOFMS液质联用分析技术,建立大鼠血清代谢指纹图谱,结合主成分分析和判别分析技术进行模式识别,探讨疾病相关的潜在生物标志物;整合分析不同组别的潜在生物标志物的含量变化,分析真武汤治疗肾纤维化的潜在作用机理。结果: 1.建立了真武汤复方的指纹图谱,定性分析了其中的45种化学成分。 2.建立了大鼠肾纤维化模型,发现模型大鼠存在蛋白尿、少尿、血脂代谢紊乱、高血黏症等症状,术侧肾脏出现肾小球萎缩硬化、肾小管间质纤维化等病理改变,整体上明确纤维化发生发展过程中大鼠机体的病理生理变化。 3.代谢指纹谱可有效判别正常组和肾纤维化模型大鼠,不同发展阶段的模型大鼠血清代谢谱可实现良好聚类。 4.真武汤具有增加肾纤维化大鼠24h尿量、降低尿蛋白含量,降低血肌酐和尿素氮含量、调节纤维化相关细胞因子水平、延缓肾脏组织病变的作用。 5.筛选获得疾病相关的15种潜在生物标志物。这些生物标志物主要参与花生四烯酸代谢、亚油酸代谢、甘油磷脂代谢以及脂肪酸合成途径,真武汤具有调节对肾纤维化产生负性影响的潜在生物标志物含量的作用。 结论: 真武汤具有改善肾纤维化大鼠的泌尿功能、增强肾小球滤过功能、延缓肾间质纤维化等作用,其作用机制主要体现在缓解机体氧化应激、增加能量代谢、抑制肾纤维化相关细胞因子活性及表达等几个方面。


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