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姜黄素—维生素E衍生物的合成及其纳米乳的体外活性评价

陈晓  
【摘要】:目的:对姜黄素(Curcumin,CUR)进行结构改造,合成得到姜黄素-维生素E(CUR-VE)衍生物,以改善CUR的理化性能,制备包封率高、稳定性好、抗肿瘤活性显著的CUR-VE纳米乳。方法:以二环已基二亚胺(DCC)为脱水剂、4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂,CUR和α-生育酚琥珀酸酯在冷水浴(25℃)的条件下进行反应,制得姜黄素-维生素E衍生物。采用硅胶柱层析的方法分离纯化反应产物,以石油醚:乙酸乙酯=(4:1、3:1、2:1)为洗脱剂进行梯度洗脱。采用HPLC法对CUR-VE进行纯度测定,质谱及核磁共振氢谱进行确证结构。以纳米乳的粒径及多项分散系数(PDI)为考察指标,筛选乳化剂的种类、乳化剂的用量、超声时间及超声功率。采用用激光粒度分析仪测定其粒径及多项分散系数,透射电镜观察CUR-VE纳米乳的形态。通过体外释放度考察CUR-VE体外释放行为,采用超高速离心法测定其包封率。采用MTT法检测CUR、CUR-VE、CUR-VE纳米乳对HepG-2、Caco-2细胞的增殖抑制作用。通过倒置荧光显微镜定性观察Caco-2细胞对CUR、CUR-VE、CUR-VE纳米乳的摄取行为。采用PI、Annexin V/PI流式细胞分析术考察CUR、CUR-VE、CUR-VE纳米乳对HepG-2细胞周期及凋亡的影响。结果:样品经质谱及核磁共振氢谱确证了 CUR-VE结构。采用硅胶柱层析分离得到CUR-VE纯度为99.6%。纳米乳的最优处方与工艺条件为:以维生素E为油相,OP50为乳化剂,乳化剂用量占油相的比例为55%;探头超声条件为:冰浴条件下,功率为总功率的60%,超声3秒停3秒,总超声时间为3min。制备得到的CUR-VE水包油型纳米乳呈圆球形,外观澄清透明,粒径103nm,PDI为0.281。稳定性试验结果表明,CUR-VE纳米乳在4℃下储存未出现浑浊、分层、药物析出等现象,4000r/min离心20min,纳米乳未出现浑浊、分层、药物析出等现象,具备良好的稳定性。体外释放度实验结果表明,CUR-VE纳米乳在中性释放介质(PBS缓冲液)中48h累积释放度达59%。MTT实验结果表明,72h CUR、CUR-VE、CUR-VE纳米乳对HepG-2细胞IC50分别为 28.384μmol/L、32.985μmol/L、13.423μmol/L,CUR-VE 纳米乳的细胞增殖抑制作用明显强于 CUR、CUR-VE,且有显著性差异(P0.05)。72 h CUR、CUR-VE、CUR-VE纳米乳对 Caco-2 细胞 IC50分别为 17.4245μmol/L、23.7726μmol/L、10.5062μmol/L。荧光倒置显微镜实验表明,CUR-VE纳米乳的摄取率明显比CUR-VE和CUR高。CUR、CUR-VE、CUR-VE纳米乳均可促进细胞凋亡,对细胞周期可产生G2/M期阻滞。结论:成功合成得到CUR-VE单体,制备得到的纳米乳具备良好的稳定性,具备较强的体外抗肿瘤活性。


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